Der FDA Warning Letter Report des Fiskaljahres 2024 – Seit 20 Jahren die höchste Zahl an FDA Warning Letters!
Bei der Durchsicht der im Fiskaljahr 2024 veröffentlichten FDA-Warning Letters, in denen GMP-Mängel mit Verweis auf die Paragrafen des 21 CFR 211 zitiert wurden, fällt zunächst ihre schiere Menge auf: mit 104 ist dies die größte Anzahl an Warning Letters, die seit über 20 Jahren jeweils innerhalb eines Fiskaljahres publiziert wurden. Inhaltlich bieten diese Warning Letters gegenüber denen des Vorjahres jedoch keine Überraschungen; vielmehr setzt sich der Trend in Bezug auf die am häufigsten zitierten GMP-Verstöße weiter fort. Abbildung 1 zeigt die Top Ten der bei FDA-Inspektionen im FY 2024 gefundenen GMP-Mängel.
Wie im vergangenen Fiskaljahr ist das Thema „Eingangskontrolle von Rohstoffen, Hilfsstoffen und Wirkstoff-Komponenten (211.84) in den Warning Letters dominant. Zahlenmäßig gleichauf liegen Mängelrügen in Bezug auf „Verantwortlichkeiten der Qualitätssicherungseinheit (211.22). Danach folgen Verstöße gegen cGMP in folgenden Bereichen:
- 211.100 Written procedures, deviations
- 211.165 Testing and release for distribution
- 211.166 Stability Testing
- 211.192 Production record review
Interessant ist der Blick auf die Top Six der GMP-Mängel innerhalb der Spanne von 5 Fiskaljahren, also von FY 2020 bis FY 2024. Die Häufigkeit (in Prozent) von GMP-Verstößen in den Bereichen Eingangskontrollen von Rohstoffen (211.84), Verantwortung der Qualitätseinheit (211.22) beide im FY 2024 genau gleichauf an der Spitze mit 62% , Verfahrensanweisungen und Abweichungen (211.100), Freigabeprüfungen (211.165) und Stabilitätsprüfungen (211.166) ist im FY 2023 und FY 2024 fast durchweg höher als in den vorangegangenen Jahren (mit Ausnahme des FY 2021 mit einem Spitzenwert von 44% für mangelhaft durchgeführte oder gar nicht durchgeführte Stabilitätsprüfungen).
Eine weitere Ausnahme ist der Wert für die Findings in Bezug auf Mängel bei der Überprüfung der Herstelldokumentation (211.192). Hier fanden die FDA-Inspektoren im FY 2024 vergleichsweise weniger GMP-Verstöße als in den Jahren zuvor. Abbildung 2 veranschaulicht diesen Sachverhalt.
Abbildung 1: Top Ten der GMP-Verstöße im Fiskaljahr 2024
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Kategorisierung der GMP-Verstöße
Eine Kategorisierung der häufigen GMP-Mängel erfolgte bereits in vorangegangenen Analysen und ist in folgenden Ausgaben des GMP-Journals nachzulesen:
- Eingangskontrollen von Rohstoffen (211.84);
Ausgabe Dezember 2023 - Stabilitätsprüfungen (211.166);
Ausgabe Juni 2024 - Freigabeprüfungen (211.165);
Ausgabe September 2024
In diesem Artikel werden beispielhaft die Verstöße gegen die Vorgaben des Paragrafen 211.100, Verfahrensanweisungen und Abweichungen analysiert und beschrieben (Nr. 2 der „Top Ten Failures). Dieser Paragraf taucht in 57 Warning Letters auf und bezieht sich auf unterschiedliche Sachverhalte, die sich wie folgt gliedern lassen.
Abbildung 2: Die Top Six der GMP-Verstöße in den Fiskaljahren 2020 - 2024
Herstellprozesse sind nicht validiert
Der häufigste Verstoß gegen elementare GMP-Regeln wird in den Warning Letters mit folgender lapidarer Formulierung beschrieben:
You failed to adequately validate your manufacturing processes for your drug products, which would provide assurance that you are capable of consistently delivering a quality product.
Oder in Fällen, in denen keine Dokumentation vorgelegt werden konnte (was gleichbedeutend ist mit „nicht durchgeführt ):
You failed to provide data to demonstrate you have adequately validated your manufacturing processes used to manufacture your drug products.
Dieser Mangel ist auch deshalb so schwerwiegend, da die FDA bereits 2011 mit der revidierten Guidance for Industry „Process Validation: General Principles and Practices die Grundlagen einer aussagekräftigen Prozessvalidierung veröffentlicht hat.
Der Mangel „nicht validierte Herstellungsprozesse ist in 40 von 57 Warning Letters (70%), in denen Verstöße gegen 211.100 genannt werden, aufgeführt (39% bezogen auf die Gesamtzahl von Warning Letters im FY 2024)
In diese Kategorie fallen auch mangelhaft durchgeführte Validierungsstudien. Bei einer Firma beanstandete die FDA, dass die Homogenität des Wirkstoffs in der Bulkware nicht nachgewiesen wurde. In einem anderen Produktionsbetrieb bemängelten die Inspektoren die Anwendung ungeeigneter, wissenschaftlich nicht haltbarer, d. h. statistisch ungeeigneter Methoden für den Nachweis der Prozessperformance.
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Produktionsausrüstung ist nicht qualifiziert und wird nicht gewartet
Eine weitere Basisanforderung in GMP-regulierten Bereichen ist die Verwendung von qualifiziertem Produktionsequipment, das auch regelmäßig gewartet werden muss. Auch hier stießen die FDA-Inspektoren in etlichen Firmen auf gravierende Mängel. In den Warning Letters finden sich dann folgende (oder ähnliche) Formulierungen:
You did not adequately qualify the equipment used in the manufacturing of your drug products to assure that the equipment is of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance.
Zur Qualifizierung der Produktionsausrüstung gehört die Erstellung eines Wartungsplans sowie der Nachweis der guten Reinigbarkeit. Diese Vorgaben sind ebenfalls in der zuvor genannten Guidance for Industry zur Prozessvalidierung beschrieben.
An insgesamt 10 Produktionsstandorten entdeckten die Inspektoren, dass nicht qualifiziertes Equipment ohne Nachweis einer ausreichenden Reinigung und Wartung verwendet wurde.
Anlagen zur Herstellung von Wasser sind nicht qualifiziert
Wasser als Produktbestandteil oder Hilfsmittel für den Herstellungsprozess wird üblicherweise in einer Anlage vor Ort hergestellt. Die Qualifizierung einer solchen Anlage ist ebenfalls eine GMP-Grundanforderung und wegen möglicher Verkeimung auch ein kritischer Bestandteil der Produktionsausrüstung. Um so wichtiger ist der Nachweis ihrer Eignung, Wartung und der mikrobiologischen Überwachung.
Bei 9 Firmen war dies nicht der Fall; hier wurden Anlagen betrieben, die nicht GMP-konform konzipiert waren, technisch nicht einwandfrei funktionierten oder ohne kontinuierliches mikrobiologisches Monitoring betrieben wurden.
In den Warning Letters liest sich das folgendermaßen:
"You failed to adequately design, monitor, and maintain your water system to ensure it was suitable for use in the manufacture of your drug products."
Bereits vor über 30 Jahren veröffentlichte die FDA die „Guide to Inspections of High Purity Water Systems , in der die Grundlagen für das Design von Wasseranlagen sowie deren Überwachung und Wartung beschrieben sind.
Keine Verfahrensanweisungen für Produktion und Prozesskontrollen
Der Paragraf 211.100 enthält die eindeutige Anforderung, dass die Herstellung und die Kontrollen der Prozessschritte nach schriftlichen Anweisungen erfolgen muss:
"There shall be written procedures for production and process control designed to assure that the drug products have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess."
Dennoch stoßen die Inspektoren der FDA immer wieder auf Firmen, die gegen diese GMP-Basisregel verstoßen und ihre Produkte ohne solche Anweisungen herstellen. Im FY 2024 waren dies an 8 Standorten der Fall.
In den Warning Letters wird dieser Mangel häufig als Unterpunkt des Zitats zu 211.22 Your firm’s quality control unit failed to exercise its responsibility to ensure drug products manufactured are in compliance with CGMP aufgeführt und folgt somit der Logik, dass das Fehlen von Arbeitsanweisungen ein direktes Versagen der Qualitätssicherungseinheit darstellt.
Dies trifft in gleicher Weise auf den nächsten GMP-Mangel zu.
Verfahrensanweisungen werden nicht befolgt
Auch diese weitere Grundregel, die eigentlich im GMP-regulierten Umfeld selbstverständlich sein sollte, wird nicht beachtet. In zwei Warning Letters wird beschrieben, dass das Personal in der Produktion die Anweisung zur Änderungskontrolle ignorierten bzw. die Anweisung zur Erstellung, Überprüfung und Genehmigung des Herstellprotokolls missachteten. In einem weiteren Fall beobachteten die Inspektoren die entgegen der Verfahrensanweisung unsachgemäße Handhabung von Augenimplantaten in einem kritischen Herstellungsschritt.
Keine Reinigungsvalidierung
Eine weitere wichtige für den Herstellungsbereich gültige GMP-Grundregel fordert den Nachweis einer Reinigungsvalidierung für die Produktionsausrüstung. Zu diesem Thema existiert eine bereits 1998 erschienene GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES, die die wichtigen Vorgehensweisen einer Reinigungsvalidierung Probenzug, Analytik, Festlegung von Grenzwerten etc. beschreibt und als Leitfaden für FDA-Inspektoren gedacht ist. In der Vorbereitung einer FDA-Inspektion ist die Lektüre und Beachtung dieses Dokuments angezeigt, um Mängelrügen wie die folgende zu vermeiden:
"You failed to demonstrate that your cleaning procedure is sufficient to adequately clean each type of equipment"
Im FY 2024 werden in 6 Warning Letters fehlende Daten bzw. Studien zur Reinigungsvalidierung bemängelt. In einem Fall betraf dies sogar eine Anlage, auf der neben Arzneimitteln auch andere Produkte hergestellt wurden.
Daten und Statistiken zu den Warning Letters
Im Rahmen der regelmäßigen systematischen Analyse der in den jeweiligen Fiskaljahren veröffentlichten Warning Letters zu Verstößen gegen cGMP erarbeitet CONCEPT Heidelberg Statistiken in Form von „Top Ten-Listen der häufigsten GMP-Mängel .
Ferner sind themenbezogene Auszüge aus den Warning Letters zu dem in diesem Artikel behandelten Thema Verfahrensanweisungen (21CFR 211.100) in Arbeit.
Diese Auszüge werden in Form eines 4-gliedrigen Schemas dargestellt:
- die Beschreibung des GMP-Verstoßes
- die Rückmeldung der Firma (Company’s response),
- das Feedback FDA (FDA’s Feedback)
- die Nachforderungen von Dokumenten/Nachweisen der FDA
und beziehen sich jeweils auf die in diesem Artikel verwendeten Überschriften.
| Hinweis: Diese Dokumente sind nach Fertigstellung im Mitgliederbereich der ECA verfügbar. |
Über den Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.
