Der neue Annex 15 – Eine ausführliche Analyse (Teil II)
Im Teil I dieses Beitrags in der Oktober/November-Ausgabe des GMP Journals wurden die Kapitel Organisation und Planung von Qualifizierung und Validierung, Dokumentation, Qualifizierung und Prozessvalidierung einer gründlichen Analyse unterzogen. Im folgenden Teil II werden die weiteren Kapitel des neuen Annex auf Herz und Nieren geprüft.
Transportverifizierung
Der Transport von Arzneimitteln, klinischen Prüfmustern, Bulkware und Proben sollte unter den in der Zulassung genannten Bedingungen erfolgen. Es wird ausdrücklich erwähnt, dass Transportverifizierung (nicht Transportvalidierung wie noch im Entwurf) aufgrund der vielen Variablen eine Herausforderung sein kann. Jedoch sollten die Transportwege klar definiert sein. Bei Transporten sollten saisonale Unterschiede berücksichtigt werden. Die ursprüngliche Forderung aus dem Entwurf, dass saisonale Unterschiede nur bei interkontinentalen Transporten betrachtet werden sollten, ist entfallen. Um beim Transport andere die Qualität beeinflussende Parameter als die Temperatur zu berücksichtigen, sollte eine Risikobetrachtung durchgeführt werden. Beispielhaft werden dafür Feuchtigkeit, Vibrationen, Handhabung, Verzögerungen, Ausfall von Aufzeichnungsgeräten, Inertisierung oder Anfälligkeit des Produkts genannt. Wenn kritische Umgebungsbedingungen auf das Produkt Einfluss nehmen könnten, sollte kontinuierlich gemonitort werden.
Verpackungsvalidierung
Die Forderung, dass primäre Verpackungsprozesse zu validieren sind, ist im Gegensatz zum Entwurf nicht mehr explizit erwähnt. Stattdessen wird nun die Qualifizierung von Verpackungsanlagen für primäre und sekundäre Verpackungsprozesse gefordert, da Änderungen an Prozessparametern von Verpackungsanlagen einen signifikanten Einfluss auf die Verpackungsintegrität und Funktionalität der Verpackung haben können. Die Qualifizierung sollte für Primärverpackungsanlagen Minimum- und Maximum-Einstellungen der kritischen Parameter umfassen. Konkret genannt sind Temperatur, Maschinengeschwindigkeit, Siegeldruck und ggf. weitere.
Qualifizierung von Versorgungssystemen
Versorgungssysteme von Dampf, Wasser, Luft, Gasen, sollten nach der Installation entsprechend dem Kapitel Qualifizierung stufenweise qualifiziert werden. Die Forderung aus dem Entwurf, auch Kühlmittel zu qualifizieren, ist entfallen. Die Dauer, der Umfang und die Häufigkeit der Qualifizierung sollten saisonale Eigenheiten und die Nutzung der Gerätschaften berücksichtigen. Eine Risikobetrachtung sollte durchgeführt werden, wenn es um direkten Produktkontakt geht (z. B. bei Lüftungsanlagen) oder um das Risiko eines indirekten Einflusses (z. B. bei Wärmetauschern) zu senken.
Validierung analytischer Methoden
Analysenmethoden, die zu Qualifizierungs-, Validierungs- oder Reinigungsvalidierungsaktivitäten eingesetzt werden, sollten hinsichtlich einer möglichen Nachweis- und Bestimmungsgrenze entsprechend Kapitel 6 im EU-GMP-Leitfaden Teil I validiert sein. Mikrobiologische Tests sollten dahingegen validiert werden, dass das Produkt den Test ("Recovery" der Mikroorganismen) nicht beeinflusst. Gleiches gilt für Abklatschtests im Reinraum. Auch diese sollten dahingehend validiert werden, dass Reinigungsagenzien das Ergebnis ("Recovery" der Mikroorganismen) nicht beeinflussen.
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Reinigungsvalidierung
Das Kapitel 9 (Reinigungsvalidierung) hat sich von der Anzahl der Unterpunkte mehr als verdoppelt. Änderungen gab es auch zum Entwurf. Nun ist eine Gruppierung von Anlagen als Möglichkeit aufgeführt, wenn diese Gruppierung entsprechend begründet ist. Neu (auch im Vergleich zum Entwurf) ist die Möglichkeit, wissenschaftlich begründet, "simulating agents" einsetzen zu können. Das Akzeptanzkriterium "sichtbar sauber" als alleiniges Akzeptanzkriterium wird als nicht akzeptabel bezeichnet. Es wird nun erwähnt, dass der Zeitraum der Validierung ein langer sein kann (zum Beispiel in Bezug auf klinische Prüfmuster) und ggf. durch eine "ongoing verification" nach jeder Charge unterstützt wird. Die Daten dieser Verifizierung sollten ausreichend sein, um bewerten zu können, ob die Ausrüstung sauber ist. Der Automatisierungsgrad der Reinigung sollte in die Validierung mit einbezogen werden. Automatisierte Reinigungsprozesse sollten bezüglich der spezifizierten, üblichen Betriebsbedingungen validiert werden. Detaillierte Anforderungen aus dem Entwurf an manuelle Reinigungsprozesse, wie die Ermittlung der Reinigungsfaktoren und worst case Ansätze, sind nun auf alle Reinigungsprozesse verallgemeinert worden. Neu, im Vergleich zum Entwurf, sollte die Effektivität von manuellen Reinigungsprozessen nach begründeten Zeiträumen bewertet werden. Limits für die Übertragbarkeit von Verunreinigungen sollten auf Basis einer toxikologischen Bewertung erfolgen. Die erlaubte Tagesdosis (permitted daily exposure, PDE) sollte in Bezug auf entsprechende Referenzen im Rahmen einer Risikobetrachtung dokumentiert werden. Die Entfernung von Reinigungsagenzien sollte ebenfalls bestätigt werden. Ebenfalls sollten Akzeptanzkriterien kumulative Effekte in der Geräte-Kette berücksichtigen. Neu (auch im Vergleich zum Entwurf) ist die beispielhafte Erwähnung von TOC- und Konduktivitätsmethoden, falls Rückstände nicht spezifisch zu analysieren sind. Im Rahmen der Reinigungsvalidierung sollten "dirty und clean-hold times" festgelegt werden. Im Falle von Kampagnen- Fertigung sollte die Möglichkeit der Reinigung zwischen den Chargen und die maximale Länge (Zeit und Anzahl der Chargen) die Basis für die Reinigungsvalidierungs- Tätigkeiten sein. Im Rahmen der Reinigungsvalidierung sollte auch die Möglichkeit einer mikrobiologischen oder ggf. Endotoxin-Kontamination betrachtet werden. Der Einsatz von worst-case-Produkten sollte auf einer wissenschaftlichen Rationalen beruhen und bei der Einführung neuer Produkte erneut bewertet werden. Kriterien zur Bestimmung des worstcase Produktes könnten ("may") Betrachtungen zur Löslichkeit, Toxizität sowie (neu im Vergleich zum Entwurf) Reinigungs-Möglichkeit und Stärke des Produktes berücksichtigen. In Reinigungsvalidierungs-Plänen sollten die Auswahl und Orte der Probenahme-Stellen mit einer Rationalen angeben werden. Ferner sollten die Akzeptanzkriterien angegeben werden. Als Probenahmetechniken werden Swab- und Rinse-Techniken oder andere ("by other means"), abhängig vom Probenahmeort, genannt. Das Swab-Material sollte das Ergebnis nicht beeinflussen. Die Forderung aus dem Entwurf, dass beim Einsatz von Spülmethoden das letzte Spülwasser der Reinigung als Probe dienen sollte, ist entfallen. Wiederfindungsraten sollten bestimmt werden. Interessanterweise soll die Anzahl der Validierungsläufe risikobasiert bestimmt werden. Die Formulierung aus dem Entwurf, dass bei der Fertigung von klinischen Prüfmustern und bei selten hergestellten Produkten eine Reinigungsverifizierung eine Reinigungsvalidierung ersetzen könnte, ist weiter oben in diesem Abschnitt schon erwähnt worden. Bei Ausrüstung, die nicht richtig zu reinigen ist, sollten (neu im Vergleich zum Entwurf mit Hinweis auf Kapitel 3 und 5 des GMP-Leitfadens Teil I) dedizierte Gerätschaften produktbezogen ausgewählt werden.
Change Control
Das Kapitel Change Control ist von ursprünglich zwei Unterpunkten auf sieben angewachsen. Änderungsprozesse sind ein wichtiger Teil des Wissensmanagements und sollten innerhalb des pharmazeutischen Qualitätssystems während des Lebenszyklus gehandhabt werden. Als Beispiele für Change Control-pflichtige Aktivitäten sind nun noch Änderungen des Produktbereiches, an der Chargengröße und am Design Space genannt. Bei Änderungen am Design Space wird auf die möglichen regulatorischen Relevanzen bzgl. der Zulassung hingewiesen. Qualitätsrisikomanagement sollte dazu benutzt werden, den Einfluss von Änderungen auf die Produktqualität, das pharmazeutische Qualitätssystem, die Dokumentation, die Validierung, den regulatorischen Status, die Kalibrierung und Wartung und auf sonstige Systeme bewerten zu können. Dies soll auch dem Planen von notwendigen Prozessvalidierungen, -verifizierungen und Requalifizierungen dienen. Änderungen sollen entsprechend den Vorgaben im pharmazeutischen Qualitätssystem von verantwortlichen Personen oder anderen ("relevant functional personnel") autorisiert und freigegeben werden. Eine Effizienzkontrolle sollte der Implementierung der Änderung folgen. Eine Vorgabe, die schon in die Revision des Kapitels 1 des EU-GMP-Leitfadens Teil I (gültig seit 31. Januar 2013) gefordert wird. Im revidierten Annex 15 wird zur Bewertung eines Changes vor Freigabe zur Umsetzung mehr Wert auf unterstützende Daten gelegt als im Entwurf. Beispielhaft werden Kopien von Dokumenten genannt.
Glossar
- Im Glossar wurden folgende Ansätze neu aufgenommen:
- der bracketing approach,
- continuous process verification (mit Hinweis auf ICH Q8),
- control strategy (mit Hinweis auf ICH Q10),
- critical process parameter (mit Hinweis auf ICH Q8),
- critical quality attribute (mit Hinweis auf ICH Q8),
- Design Space (mit Hinweis auf CH Q8),
- knowledge management (mit Hinweis auf ICH Q 10),
- life cycle,
- ongoing process verification (es ist ausdrücklich auch erwähnt, dass dieser Begriff auch als continued process verification bekannt ist),
- Produktrealisation (mit Hinweis auf ICH Q10),
- quality by design (mit Hinweis auf ICH Q8),
- Qualitätsrisikomanagement (mit Hinweis auf ICH Q9),
- state of control,
- traditioneller Ansatz sowie
- Nutzeranforderungen (war nicht im Entwurf enthalten).
Bei der Definition zu PQ ist die Verkettung von Anlagen(teilen) nicht mehr explizit erwähnt. Auff ällig ist, dass trotz Einführung eines Validierungslebenszyklus die Definition für die Prozessvalidierung unverändert blieb und der Lebenszyklus insofern nicht in die Definition eingeflossen ist.
Fazit
Die Revision ist sehr umfangreich, das ist auch an der Erweiterung der Seitenzahl auf 16 Seiten (die Version von 2001 hatte 11 Seiten) ersichtlich. Einflüsse der ICH-Leitlinien ICH Q8, 9, 10 (und Q11) sind deutlich zu sehen, bis hin zum Glossar. Auch der Abgleich zur 2014 revidierten EMA-Guideline on Process Validation ist auffällig und erfreulich. Im Bereich Prozessvalidierung wird das Thema Design Space (ICH Q8) nun mit behandelt. Sehr viele Risikobetrachtungen (ICH Q9) sind nun verbindlich vorgegeben. Der Lebenszyklusansatz und das Thema Prozessfähigkeiten (ICH Q10) sind nun ebenfalls eingebunden. Einen neuen Stellenwert erhält auch die Thematik Abweichungsmanagement. Dienstleistungen Dritter sind nun, bei entsprechender Qualifizierung der Lieferanten, explizit erlaubt. Auch dies ist eine Anpassung an die Realität. Gut ist die Erwähnung von vorläufigen Freigaben - z. B. bei Abweichungen - für eine nächste (z. B. Qualifizierungs-)Stufe, wenn eine dokumentierte Bewertung vorliegt, die zeigt, dass kein signifikanter Einfluss auf die nächste Stufe besteht. Hier wurde für Klarheit gesorgt. Nicht ganz konsequent wurde im gesamten Dokument eine klare Trennung von Qualifizierung (auf Ausrüstung und Räumlichkeiten bezogen) und Validierung (auf Prozesse bezogen) umgesetzt.
Etwas unklar bleibt die Ergänzung in den Grundsätzen hinsichtlich der Anwendbarkeit des revidierten Annex 15 auf Wirkstoff e. Ausdrücklich wird erwähnt, dass die Anwendbarkeit auf Wirkstoff e optional ist und keine weiteren Anforderungen, als zu denen im Teil II EUGMP- Leitfaden schon geforderten, eingeführt werden sollen. Das könnte, ohne zusätzliche Anforderungen zu generieren, in der Praxis schwierig werden. Der Teil II des EU-GMP-Leitfadens basierte ursprünglich auf dem ICH Q7 (a)-Dokument und stammte aus den späten 90iger Jahren. Das merkt man dem Dokument, auch im Kapitel Validierung, an. Sowohl bei den Qualifizierungswie auch bei den Validierungsanforderungen wird im Teil II nicht von einem Lebenszyklusmodell gesprochen. Retrospektive Validierung ist im Teil II noch ausdrücklich erwähnt. Die drei Validierungsläufe werden als Richtwert angesehen.
Neue Begriffe tauchen auf, die nicht im Glossar erläutert werden, wie z.B. FAT und SAT oder eine Funktionsspezifikation. Weshalb das Prüfen von verketteten Anlagen in der PQ-Definition gestrichen wurde, ist unklar. Ist das doch genau einer der Test, der in einer PQ sinnvollerweise durchgeführt wird. Die retrospektive Validierung und der Begriff (routinemäßige) Revalidierung sind komplett entfallen. Allerdings soll die Effektivität von manuellen Reinigungsprozessen nach begründeten Zeiträumen bewertet werden. Ist das nicht auch eine Art routinemäßige Revalidierung?
Leider ist die Forderung nach Prägnanz eines Validierungsmasterplans entfallen. Genau so sollte er aber sein. Die Qualifizierung ist mit der Einbindung von Nutzeranforderungen als eigener Schritt und der Nennung von FAT und SAT umfangreicher geworden. Obgleich FAT und SAT nur optional ("could") aufgeführt sind. FAT und SAT sind allerdings typische Elemente von Good Engineering Practice (GEP). Hier fehlt im Dokument der "Link" zwischen GMP und GEP. Sind nun auch andere GEP-Elemente im GMP-Umfeld (problemlos) anwendbar? Werden gar noch mehr GEP-Elemente zukünftig Pflicht?
Gut ist die größere Flexibilität bei den Qualifizierungsstufen IQ/OQ, die nun durchaus gemeinsam durchgeführt werden können. Dies wird aber häufig schon so in der Industrie umgesetzt. Es gibt keine vertiefenden Hinweise auf Alternativen zur Qualifizierung, wie z. B. ASTM E2500, obgleich die Hauptqualifizierungs-Stufen nur eine Option ("could") sind. Angaben zur Altanlagenqualifizierung sind leider vollkommen entfallen. Es kommt aber immer wieder vor, dass Nicht-GMP-Bereiche zu GMP-Bereichen werden. Dürfen diese Bereiche ihre alten Geräte dann noch qualifizieren und wenn ja, wie?
In der Prozessvalidierung gibt es nun drei unterschiedliche Ansätze, einen (modernen) "continuous process verification"-Ansatz, der schon in der ICH Q8-Leitlinie beschrieben ist, einen traditionellen Ansatz, der noch sehr auf den klassischen 3 Validierungsläufen fußt und ein Hybrid-Ansatz als Mischung aus beiden. Aber in jedem Fall ist Prozessrobustheit nachzuweisen. Die Aussage, dass generell mindestens drei konsekutive Läufe als akzeptabel angesehen werden - trotz der entsprechend aufgeführten Einschränkungen und notwendigen Begründungen bei Wahl der Zahl 3 - ist ein klarer Unterschied zur FDA-Prozessvalidierungsleitlinie. Dort wird keine Zahl mehr genannt. Gut ist, dass nun auch in begründeten Fällen ein "Bracketing"-Ansatz genutzt werden kann. Etwas unklar bleibt die Möglichkeit eines Hybrid-Ansatzes. Der Begriff ist auch nicht im Glossar definiert. Ein Wechsel der Validierungsstrategie (vom traditionellen Ansatz zu einem Hybrid-Ansatz) bei zunehmendem Prozesskenntnis und -verständnis, z. B. im Rahmen der "ongoing processs verification", wird als möglich genannt. Die explizite Nennung der Möglichkeit eines Reviews im Rahmen von Requalifizierungen ist leider entfallen. Aber könnte die geforderte Bewertung bzgl. Requalifizierungen ggf. nicht auch weiterhin als "Review" durchgeführt werden?
Überraschend ist die Nennung von Transportverifizierung, Verpackungsvalidierung, Validierung von Hilfssystemen und Validierung der analytischen Methoden. Konkretisierung gibt es hier in anderen Regelwerken (z. B. ICH Q2 (R1) bei der Validierung analytischer Methoden). Die Transportverifizierung wäre wahrscheinlich auch besser im Rahmen der Good Distribution Practice- Regelungen aufgehoben. Bisher war der Annex 15 eine allgemeine Anleitung zum Thema Validierung/ Qualifizierung, weshalb also diese Konkretisierung? Müssten dann nicht konsequenterweise z. B. eine Validierung des Sterilisationsprozesses oder Media Fills ebenfalls aufgeführt werden?
Obwohl in der Überschrift des Kapitel Verpackungsvalidierung der Begriff Validierung genannt wird, wird im dazu beschriebenen Text nur auf die Qualifizierung von Verpackungsanlagen eingegangen. Wobei über die PQ natürlich eine Anbindung an Validierung des Verpackungsprozesses stattfinden kann.
Merkwürdig erscheint die Forderung im Kapitel Qualifizierung von Versorgungssystemen, dass die Versorgungssysteme von Dampf, Wasser, Luft, Gasen, nach der Installation entsprechend dem Kapitel Qualifizierung stufenweise qualifiziert werden sollte. Was ist mit Nutzeranforderungen/Funktionsspezifikationen und der DQ, die laut Kapitel 3 vor der Installation kommen?
Bei einer Reinigungsvalidierung wird das "sichtbar sauber" Kriterium als alleiniges Akzeptanzkriterium nicht mehr als akzeptabel bezeichnet. Eine Gruppierung von Anlagen bei der Reinigungsvalidierung ist nun - begründet - ausdrücklich möglich. Hier hat sich der Entwurf nur der allgemeinen Praxis angepasst. Als Akzeptanzkriterien wird nur noch auf eine toxikologische Begründung (PDE) abgezielt, eine Neuerung, die schon erwartet wurde, wohl aber für Unsicherheiten sorgen könnte. Insbesondere dort, wo toxikologische Daten aufgrund des Alters der Wirkstoff e nicht vorliegen. Sehr interessant ist die Aussage, dass die Anzahl der Reinigungs- Validierungsläufe auf Basis einer Risikobewertung zu treffen ist. Die magische 3 ist hier ausdrücklich nicht genannt - im Gegensatz zur Prozessvalidierung. Schön ist, dass nun auch bei selten gefertigten Produkten eine Reinigungsverifizierung möglich ist. Die Forderung nach "dirty und clean-hold times" stellt eine Anpassung an den Stand der Technik dar. Ebenfalls erfreulich ist der Entfall der Forderung aus dem Entwurf, dass beim Einsatz von Spülmethoden das letzte Spülwasser der Reinigung als Probe dienen sollte. Das wäre eine Verschärfung des in der Industrie üblichen Verfahrens ("postfinal-rinse") gewesen.
Das Kapitel Change Control nimmt nun auch sehr stark Bezug auf regulatorische Aspekte. "Neu" ist die Forderung nach einer Effizienzkontrolle nach Implementierung eines Changes, die so schon im Kapitel 1 des EUGMP- Leitfadens Teil I gefordert ist. Aufgrund der Einführung der Feedback-Schleife wäre eigentlich der Begriff Change Management der bessere für dieses Kapitel gewesen.
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Alles in allem gibt es eine Fülle an neuen Anforderungen, die z.T. allerdings nur den Stand der Technik abbilden. Viele nun genannte Vorgaben, wie z. B. Nutzeranforderungen bei der Qualifizierung oder Haltezeiten in der Reinigungsvalidierung werden so schon seit Jahren von der Industrie genutzt. Gänzlich neu ist das PDE-Konzept in der Reinigungsvalidierung. Durch die (notwendige) Einbindung von ICH Q8-11 und des Lebenszyklus- Ansatzes wurde der Annex zwar "ganzheitlicher", aber auch leider "schwammiger". Obwohl explizit genannt, ist das Lebenszyklusmodell nicht ganz so stringent wie in der FDA-Leitlinie zur Prozessvalidierung im gesamten Dokument verankert. Auch die sehr intensive Betonung auf Statistik aus der FDA-Leitlinie findet sich nicht im gleichen Umfang im neuen Annex 15 wieder. Die Anwendung des Annex 15 auf Wirkstoff e ist optional, bei der FDA-Leitlinie allerdings verpflichtend. Eine noch engere Abstimmung mit der FDA-Leitlinie zur Prozessvalidierung (z. B. auch bezüglich des Themas PPQ) wäre insofern wünschenswert gewesen.
Autor:
Sven Pommeranz
... kam 1996 zu CONCEPT HEIDELBERG. Dort ist er Fachbereichsleiter mit Schwerpunkt Validierung/Qualifizierung und Medizinprodukte.
