Der Valsartan-Fall - Mutagene Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen
Valsartan, ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, wird bei der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt und kommt entweder als Monopräparat oder in Kombination mit anderen Wirkstoff en zum Einsatz. Der chinesische Hersteller des Wirkstoff s, Zheijang Huahai, geriet vor wenigen Monaten in die Schlagzeilen, da in Valsartan die potentiell kanzerogene Verunreinigung N-Nitroso- Dimethylamin gefunden wurde. Das ursprüngliche, von Novartis/Ciba-Geigy gehaltene Patent für die Herstellung von Valsartan lief vor ca. sechs Jahren in der EU und den USA aus.
Chemische Synthese von Valsartan
Der letzte, ausbeutebestimmende Schritt der Valsartan- Synthese ist die Bildung des an Position fünf substituierten Tetrazolrings. Im ursprünglich von Novartis/Ciba- Geigy patentierten Verfahren wurde dafür Tributylzinn-Azid verwendet. Dieses Verfahren lieferte jedoch nur Ausbeuten von ca. 65% - zu wenig für eine wirtschaftlich attraktive Produktion eines generischen Wirkstoff s. Die seit einiger Zeit literaturbekannten Methoden zur Herstellung dieses Tetrazolrings mit weit höheren Ausbeuten erfolgen über die Reaktion von Natriumazid mit der im Vorläufermolekül vorhandenen Nitrilgruppe in Gegenwart von Metallkatalysatoren, starken Lewis-Säuren oder tertiären Aminen1. Daher war es kaum überraschend, dass Zheijang Huahai, einer der Hersteller generischer Wirkstoff e, die Entwicklung einer eigenen Synthese in eine ähnliche Richtung vorantrieb. Allerdings mussten die in die Syntheseentwicklung involvierten Chemiker ein Problem lösen: Natriumazid ist eine hochgiftige Substanz mit einer Kaliumcyanid vergleichbaren Toxizität2. Da Natriumazid mit dem Syntheseansatz in stöchiometrischem Überschuss zugefügt wird, mussten nicht abreagierte Reste von Natriumazid entfernt werden. Dies gelang durch die Zugabe von Natriumnitrit, nachdem sich der Tetrazolring vollständig gebildet hatte. Natriumnitrit wandelt sich im sauren Milieu des Syntheseansatzes in salpetrige Säure um und reagiert mit dem verbliebenen Natriumazid zu elementarem Stickstoff , Stickstoff monoxid und Natriumhydroxid. Damit war das Toxizitätsproblem gelöst. Zheijang Huahai patentierte dieses Verfahren im Jahr 2014.
Tragischerweise übersahen die Chemiker von Zheijang Huahai, dass bei diesem Verfahren unter den von ihnen eingesetzten Bedingungen und Materialien eine andere toxische Substanz mit kanzerogenem Potential gebildet wurde: N-Nitroso-Dimethylamin (NDMA)3. In dem Syntheseschritt, bei dem der Tetrazolring gebildet wird, kam als Lösungsmittel Dimethylformamid zum Einsatz. Die industrielle Herstellung von Dimethylformamid geht von Dimethylamin aus4. Die in Dimethylformamid vorhandenen restlichen Spuren von Dimethylamin reagieren mit salpetriger Säure zu NDMA.
Diese Verunreinigung wurde erst Juni 2018 im Zuge der Überprüfung und Optimierung der Syntheseverfahren entdeckt5.
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Analytical Instrument Qualification and System Validation
Analytik
Im Qualitätskontrolllabor von Zheijang Huahai kam für die analytische Routinekontrolle von Valsartan eine HPLC-Methode zum Einsatz. Nach Informationen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wurde in Valsartan von Zheijang Huahai ein durchschnittlicher Gehalt von 66,5 ppm NDMA mit Spitzenwerten von 120 ppm festgestellt - genug um dies als nicht akzeptables Gesundheitsrisiko einzustufen3,6. Die von Zheijang Huahai verwendete HPLC-Methode war jedoch nicht empfindlich genug, um diese Mengen an NDMA vom Rauschsignal zu unterscheiden. Die für die Gehaltsbestimmung von NDMA geeignete Methode ist die Gaschromatographie und weitere moderne analytische Methoden.Weitere kanzerogene Verunreinigungen
Am 8. November letzten Jahres gab die FDA auf ihrer Webseite den weltweiten Rückruf von Losartan durch den Hersteller Sandoz Inc. bekannt7. In Losartan wurden Spuren des mit NDMA strukturell verwandten NNitroso- Diethylamin (NDEA) gefunden. Sehr wahrscheinlich wurde bei der Synthese des Wirkstoff s, die ebenfalls bei Zheijang Huahai erfolgte, nicht Dimethylformamid, sondern Triethylamin als Lösungsmittel eingesetzt, das üblicherweise Spuren von Diethylamin enthält. Diethylamin reagiert mit salpetriger Säure zu NDEA.Reaktionen der Behörden
Die behördlichen Reaktionen erfolgten zeitnah nach Bekanntwerden des Vorfalls. Im Juli 2018 gab die EMA die Überprüfung aller Valsartan-Präparate hinsichtlich der NDMA-Verunreinigung bekannt8. Kurz danach initiierte die Europäische Kommission ein Referral gemäß Artikel 31 der Direktive 2001/83/EC. Die EMA versandte im Rahmen dieses Referrals an alle europäischen Zulassungsinhaber von Arzneimitteln, die Valsartan als Wirkstoff enthalten, eine Liste von Fragen mit der Aufforderung, nähere Informationen in Bezug auf NDMA oder weitere Verunreinigungen zur Verfügung zu stellen6. Dieses Anschreiben enthält den expliziten Hinweis, dass auch bei Verwendung anderer Lösungsmittel oder der Anwesenheit von Aminen im Syntheseansatz analoge N-Nitroso-Verbindungen entstehen können.Ebenfalls kurze Zeit nachdem die kanzerogene Verunreinigung in Valsartan bekannt wurde, regierte das EDQM auf diese Situation mit verschiedenen Maßnahmen9. Zunächst wurde die Gültigkeit des Certificate of Suitability (CEP) von Zheijang Huahai für Valsartan außer Kraft gesetzt. Des Weiteren wurden alle CEP-Dossiers verschiedener Sartan-Derivate - mehr als 120 - überprüft und die Halter der CEPs zu Stellungnahmen in Bezug auf Verunreinigungen ihrer Präparate mit NDMA oder NDEA aufgefordert. Wenn die eingereichten Informationen und Analysenergebnisse die Abwesenheit von Nitrosaminen oder deren ausreichende Kontrolle, d.h. Einhaltung des derzeit gültigen Grenzwertes, belegen, erstellt das EDQM ein Bestätigungsschreiben. Im negativen Fall werden weitere Daten gefordert gefordert bwz. Maßnahmen bezüglich der Gültigkeit des CEPs getroffen.
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GMP Compliance Trends in Analytical Laboratories
Weitere Aktionen des EDQM betrafen die Entwicklung analytischer Methoden zur Prüfung von Wirkstoff en und Fertigarzneimitteln auf NDMA und NDEA - veröffentlicht auf der EDQM-Webseite10,11 - sowie die Koordination der Probenahme und Analytik durch die amtlichen Arzneimittel-Prüfeinrichtungen (off icial medicinal control laboratories, OMCLs) Eine gemeinsame EMA/ EDQM Inspektion am Produktionsstandort von Zheijang Huahai am 13. September diesen Jahres förderte einige ernsthafte GMP-Verstöße zutage, die dann in einem "Statement of Non-Compliance" für diesen Hersteller in der EudraGMDP-Datenbank resultierten12. Das EDQM tauscht Informationen und Daten mit anderen Behörden einschließlich der FDA aus und gleicht sie mit ihnen ab.
Ausblick
Obwohl Behörden, Pharmafirmen und Wirkstoffhersteller sensibilisiert sind, wird die Aufarbeitung dieses Vorfalls noch weiter andauern. Da der Verdacht besteht, dass das Problem der Nitrosaminverunreinigung von Sartanen seit mehreren Jahren besteht - und die entsprechenden Chargen mittlerweile global verteilt sind, werden Probenahmen, Prüfungen, eventuelle Rückrufe und der damit verbundene administrative Aufwand noch einige Zeit in Anspruch nehmen.
Autor:
Dr. Gerhard Becker
… ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoff e und Dokumentation.
Fußnoten:
1 Organic Chemistry Portal: "Synthesis of Tetrazoles" https://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/tetrazoles.shtm
2 European Chemicals Agency: "Sodium Azide Substance Information" https://www.echa.europa.eu/substance-information/-/substanceinfo/100.043.487
3 International Conference on Harmonization: Addendum to ICH M7(R1), step 4 version of 31 March 2017: "Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk" http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_31Mar2017.pdf
4 European Chemicals Agency, 6 February 2014: "Background document for N,N-Dimethylformamide" https://echa.europa.eu/documents/10162/34ec457d-045e-4836-82ee-2753fcb32b62
5 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Company, 21 August 2018: "Update on Valsartan API - A Statement From the Company" https://www.newswire.com/news/update-on-valsartan-api-a-statement-from-the-company-20610371
6 European Medicines Agency, 16 July 2018 "CHMP List of questions" (EMA/CHMP/467845/2018) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Valsartan_31/WC500252178.pdf
7 https://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm625492.htm
8 European Medicines Agency, 5 July 2018: "EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity" (EMA/459276/2018) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Valsartan_31/WC500252182.pdf
9 "Update on EDQM Activities"; Vortrag von Hélène Bruguera, EDQM, auf der 21stAPIC/CEFIC Conference am 25. Oktober 2018 in Budapest
10 https://www.edqm.eu/en/news/omcls-release-three-methods-determination-ndma-sartans
11 https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network
12 http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/index.do
