Die Clinical Trial Regulation aus Sicht einer QP

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Einführung

Am 31. Januar 2025 endet die Übergangsfrist von der Clinical Trial Directive (CTD – Richtlinie 2001/20/EG¹) auf die Clinical Trial Regulation (CTR – Verordnung (EU) Nr. 536/2014²)³. Wir beobachten diese sprichwörtlich schwere Geburt seit einem Jahrzehnt. Wir wissen nun, dass eine Verordnung gleichzeitig “In Kraft” und “Nicht Anwendbar” sein kann. Aber seit dem 31. Januar 2022 haben wir schließlich die Anwendbarkeit erreicht und befinden uns nun in der Übergangsphase zwischen CTD und CTR.

Der Berufsstand der Sachkundigen Personen hat an dieser Entwicklung großes Interesse⁴ und hat dabei einen ganz eigenen Blickwinkel: “Die sachkundige Person … überprüft … ob jede Produktionscharge entsprechend … den gemäß Artikel 25 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 übermittelten Informationen hergestellt und kontrolliert wurde”⁵ . „Übermittelte Informationen“ meint dabei “das Antragsdossier für die Genehmigung einer klinischen Prüfung”⁶ . Ähnliche Referenzen finden sich im Annex 16⁷ sowie dem Annex 13⁸ zum EU GMP Leitfaden.

Erwartungen

Die Erwartungshaltung der Sachkundigen Personen gegenüber der CTR war mit Sicherheit positiv. Die wichtigsten Aspekte für mich als QP waren^9,10.

• Ein konsistentes Regelwerk zu Klinischen Studien für die gesamte EU.
• Rahmenbedingungen, welche für die Durchführung von Klinischen Prüfungen in der EU förderlich sind.
• Beschleunigte Antragsverfahren für Klinische Prüfungen über ein
• Zentrales Einreichungsportal zu einer
• Zentralen EU-Datenbank,
• Ein einziger Dokumentensatz für alle EU-Länder,
• Ein Harmonisiertes Verfahren zur Bewertung und Genehmigung für alle EU-Länder sowie eine
• Verbesserte Transparenz im Bereich klinischer Prüfungen durch eine öffentlich und kostenlos zugängliche Datenbank.

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Als QP lag mein Hauptaugenmerk auf dem “Einen Dokumentensatz” und dem “Harmonisierten Genehmigungsverfahren”. Unter der CTD hatten wir im Mittel sieben Antragsdossiers, oftmals auch mehr als 20. Weiterhin gab es „Signifikante Änderungen“ (Substantial Amendments), welche zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingereicht und genehmigt wurden. Gerne gebe ich offen zu, dass es nicht immer einfach war, den tatsächlichen Genehmigungsstand zu verifizieren – trotz ausgefeilter IT-Systeme und beträchtlichem Arbeitsaufwand.

Unsere Erfahrungen bisher

Hält die Wirklichkeit unseren Erwartungen stand? Wurden die impliziten Vereinfachungen und Verbesserungen realisiert?

Unsere Erfahrungen sind am ehesten mit „gemischt“ zu beschreiben.

Anfängliche Schwierigkeiten

Lernkurve
Jede Prozessänderung ist herausfordernd und der Umfang des Arbeitspakets CTR-Transition ist überwältigend.

Weiterhin sind alle Beteiligten auf einer steilen Lernkurve, und unser Erfahrungsschatz ist noch begrenzt. Wir alle lernen täglich dazu und verbessern uns, die Behörden eingeschlossen, ebenso auch das CTIS-Portal.

Wir QPs haben einige Zeit investiert, um die neuen CTIS-Dokumente sicher zu identifizieren, zu benennen und die gesuchte Information dort auch zu finden.

Folgende Dokumente erscheinen mir für die QP-Freigabe relevant:

• Der Screenshot mit der Schlussfolgerung (Genehmigungsstatus) aus der CTIS-Datenbank¹¹,
• Teil I des Bewertungsberichts,
• Antragsformular (Application Form),
• Anforderungen von zusätzlichen Informationen durch die Mitgliedstaaten, einschließlich der Beantwortung durch den Sponsor (RFIs, Q&As),
• Genehmigungsauflagen und ggf. freiwillige Verpflichtungen, die sich aus den RFIs ergeben,
• Etikettentexte,
• Relevante Ausschnitte aus dem Q-IMPD.

Auch bei den Behörden stellen wir solche Fortschritte fest: Unterschiedliche Mitgliedstaaten und den Antrag bewertende Personen liefern unterschiedliche Ausprägungen der Bewertungsberichte.

Aber wir sehen einen bemerkenswerten und anhaltenden Fortschritt.

Die zitierte Lernkurve spiegelt sich auch in der Änderungshistorie der zugehörigen Leitlinien wider. So existiert die CTR Q&A zum Zeitpunkt dieses Artikels bereits in der Version 6.8.

Wer hat eigentlich Zugang zum EU-Portal?
Die Anzahl der Personen, welche unmittelbar Zugang zum CTIS-Portal haben, ist üblicherweise begrenzt. Anfänglich kann das zu Situationen führen, in denen nicht klar ist, wer Zugang hat und wie man benötigte Dokumente tatsächlich erhalten kann (z. B. eine QP den Teil I des Bewertungsberichts bei einer Prüfer-Initiierten Studie (IIT – Investigator Initiated Trial).

Genehmigungsfristen werden nicht eingehalten
Für Einreichungen unter der CTR werden sehr konkrete Genehmigungsfristen definiert¹², z. B. 60-106¹³ Tage für eine neue Einreichung und 22^14,15 Tage für einen Antrag entsprechend der “expedited administrative procedure”. Genehmigungsfristen wurden insbesondere zu Beginn nicht eingehalten und werden auch heute noch zu oft nicht erreicht.

Fehler in der EU-Datenbank
Ein weiteres Beispiel für die Lernkurve ist ein Fehler in der EU-Datenbank, welcher dafür sorgt, dass die MIA-Nummer der Herstellstätte, welche Zertifizierung und Import durchführt, regelmäßig falsch ist¹⁶.

Transparenzregelungen
Als QPs sehen wir uns gerne als Botschafter des GMP-gerechten Dokumentierens. Unser GMP-Verständnis wurde auf die Probe gestellt: Aufgrund der CTIS-Transparenzregelungen dürfen öffentlich zugängliche Dokumente keine personenbezogenen Daten enthalten. Wir sollten deshalb eine redigierte Form unserer GMP-Bestätigung der Sachkundigen Person (QP Declarations) bereitstellen, in welcher Unterschrift und Name des Unterzeichners entfernt bzw. geschwärzt sind. Nun stellt die Verbreitung eines unautorisierten Dokumentes mit GMP-Relevanz einen GMP-Verstoß dar. Glücklicherweise wurde mit den revidierten Transparenzregelungen vom 05. Oktober 2023¹⁷ die GMP-Bestätigung der QP aus der Liste der zu publizierenden Dokumente gestrichen.

Anmerkung: Eine Schwärzung ist auch für Geschäftsgeheimnisse (Company Confidential Information – CCI) möglich; dies hat mich als QP allerdings nicht betroffen.

Überführung von Klinischen Prüfungen unter CTD in die CTR (Transition)

Klinische Prüfungen unter der CTD müssen in die CTR überführt werden, sofern sie über den 31. Januar 2025 hinaus fortgesetzt werden sollen. Die Überführung aller laufenden Studien ist eine beachtliche Aufgabe. Alleine bei Roche mussten 150 eigene Studien transferiert werden. Dazu kommt etwa dieselbe Anzahl an IITs / Kollaborationen.

Durch gute und frühzeitige Planung, Durchführung und Fortschrittskontrolle sind wir auf einem guten Weg. Allerdings ist auch jedem bewusst, dass nach dem 31. Januar 2025 die Weiterführung einer Studie ohne Überführung eine Rechtsverletzung der CTR¹⁸, oder einfach ausgedrückt, illegal ist.

Die Einführung der “Expedited Transition Procedure” stellte eine deutliche Vereinfachung dar. Diese basiert auf bereits unter der CTD eingereichten Dokumentation – mit dem Antrag zur Überführung werden keine Änderungen eingereicht.

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26/27 November 2024

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Eine Voraussetzung dafür ist, dass in allen teilnehmenden Mitgliedstaaten die Kerndokumente jeweils identisch sein müssen - dies betrifft den Prüfplan, das Prüfpräparate-Dossier (IMPD), und die Prüferinformation (IB). Ist das nicht der Fall, müssen die betroffenen Dokumente noch unter der CTD in einer „Signifikanten Änderung“ (Substantial Amendment) harmonisiert werden. Alternativ zur Harmonisierung kann mit dem Antrag auf Überführung in die CTR eine konsolidierte Fassung eingereicht werden, welche sowohl die gemeinsamen grundsätzlichen Regelungen als auch die im Genehmigungsprozess unter der CTD aufgetretenen nationalen Unterschiede wiedergibt.¹⁹

Die Harmonisierung vor der Überführung kann sich bei komplexen Studien als sehr aufwändig und zeitraubend erweisen und beeinflusst damit das Datum des Antrags auf Überführung.

Für die Überführung nach der “expedited administrative procedure” sind 22 Tage als Genehmigungsfrist vorgesehen. Tatsächlich haben wir Zeitspannen bis 54 Tage beobachtet²⁰.

Grundsätzlich ist der Verweis auf andere Studien auch unter der CTR möglich - allerdings nicht auf Studien, die noch unter der CTD genehmigt sind²¹ (siehe auch unter Negative Überraschungen). Glücklicherweise wurde dies kürzlich für den Antrag auf Überführung von IITs geändert²².

Die Überführung erfordert zunächst keine Anpassung der Etikettentexte an CTR-Anforderungen. Dies sollte mit der ersten „Wesentlichen Änderung“ (Substantial Modification, SM) nach Überführung erfolgen. Dies ist eine willkommene Vereinfachung und nimmt die Etikettierlogistik zunächst vom kritischen Pfad.

Positive Überraschungen

Neben den erwähnten Herausforderungen gibt es eine ganze Reihe von positiven Aspekten:

• Wir haben tatsächlich einen Dokumentensatz für alle EU-Länder – im Gegensatz zu vorher. Unter der CTD hatten wir im Mittel sieben EU-Mitgliedstaaten in einer Studie, mit unterschiedlichen Dokumentenversionen und Einreichungsständen. Meistens haben wir einen Dokumentensatz - weiter unten im Text beschreibe ich allerdings, dass es von diesem Paradigma durchaus Abweichungen geben kann. Eine Änderung, welche ich als QP ausdrücklich begrüße, ist, dass Etiketten unter der CTR ein fester Bestandteil der Teil I-Dokumentation sind. Zum ersten Mal habe ich nun einen einfach zugänglichen Beleg, dass ein Etikett in allen Ländern eingereicht und genehmigt ist.
• Ein unerwarteter aber durchaus positiver Effekt ist, dass Genehmigungen unter Auflagen sowie die zugehörige Behördenkommunikation²³ im Zuge des Genehmigungsverfahrens sehr unmittelbar in der CTIS-Schlussfolgerung sowie im Bewertungsbericht ersichtlich sind. Vorher war die Sichtbarkeit von Auflagen und Q&As für die QP eingeschränkt: Dokumente waren zum Teil in Landessprache (Studiengenehmigung), und in die Q&As selbst ist eine QP normalerweise nicht eingebunden. Die Information zu Q&As war zwar immer vorhanden, aber nicht unbedingt gut sichtbar für die QP. Bei Studien nach der CTR sind nun Auflagen zu Genehmigungen transparent und lassen sich immer mit vorherigen Anforderungen von Zusatzinformation korrelieren.
• Wir haben jetzt einheitliche und vorhersehbare Genehmigungsfristen für alle EU-Mitgliedstaaten (106 Tage, einschließlich Validierungsfragen und Anforderungen von Zusatzinformation). Dabei ist das Ethikvotum bereits inkludiert. Nachteilig ist, dass diese Zeitspanne für einige Mitgliedstaaten deutlich länger ist als vorher.

Ganz grundsätzlich stellen wir anerkennend fest, dass Behörden für Feedback aus der Industrie offen waren und Änderungswünsche im Rahmen der Weiterentwicklung des EU-Portals berücksichtigt haben (Beispiele: Die Einführung der “IMPD-Q-only Submission”; Überführung von IITs mit Cross-Referenz auf eine CTD-Studie; siehe unten).

Wir beobachten eine weitere vielversprechende Diskussion mit den Gesundheitsbehörden: Einige Mitgliedstaaten hatten unter der CTD deutlich kürzere Genehmigungsfristen als heute unter der CTR. Es gibt Experimente mit “fast-track-submissions” für Studien in frühen Phasen²⁴. Dies wäre in der Tat eine deutliche Verbesserung.

Negative Überraschungen

Verweise auf Studien unter der CTD sind nicht erlaubt
Dieses auf den ersten Blick unscheinbare Detail hatte zu Beginn der Übergangsphase in 2022 zu massiven Behinderungen geführt. Unter der CTD waren Verweise (Cross-References) ein essentieller Mechanismus, um IITs zu ermöglichen. Der Verweis auf ein IMPD eines Arzneimittelherstellers ermöglichte es einem Dritten als Sponsor, diese Produkte in einer Studie einzureichen, ohne auf das IMPD – und damit Firmengeheimnisse - Zugriff zu erhalten. Die früher genutzte Alternative, als Eigentümer des IMPs, ein IMPD unabhängig von der Einreichung des Sponsors für die gleiche Studie einzureichen (Black-Box-Einreichungen²⁵) ist unter dem CTIS nicht möglich, da dem Sponsor alle Informationen zur eigenen Studie offen zugänglich sind.

Als Folge wurden für einen beachtlichen Zeitraum keine IITs mit Entwicklungsprodukten gestartet. Dieser sehr unbefriedigende Zustand wurde erst mit der Einführung der “IMPD-Q-Only Submission” aufgelöst. Der Eigentümer des Produktes stellt einen eigenen Genehmigungsantrag unter einer zweiten EU CT-Nummer, unabhängig von der Studie des Sponsors.
Die Erleichterung war groß. Allerdings ergeben sich aus diesem Konzept auch besondere Herausforderungen:

• Beide Einreichungen sollen innerhalb 24 Stunden erfolgen;
• Beide Einreichungen müssen transparent aufeinander verweisen;
• Es ist nicht einfach, die Informationen in beiden Einreichungen konsistent zu halten;
• Die “IMPD-Q-Only Submission” sieht keine „Wesentlichen Änderungen“ (Substantial Modifications) vor. Änderungen werden durch das Zurückziehen des Dokumentes und eine neue Einreichung realisiert. Es ist darauf zu achten, dass entsprechende Informationen in beiden Studien konsistent angepasst werden müssen;
• Dieser neue Prozess mit den genannten Verpflichtungen ist zwischen Sponsor und Produkteigentümer vertraglich zu erfassen.

Neue Anforderungen zur GMP-Bestätigung der Sachkundigen Person (QP Declaration)
Theoretisch sollte es keine GMP-Bestätigungen mehr für Wirkstoffhersteller und für Hersteller in MRA-Ländern geben²⁶. Einzelne Mitgliedstaaten fordern jedoch nach wie vor GMP-Bestätigungen zu Wirkstoffherstellern von biologischen Wirkstoffen an, in Einzelfällen sogar für den Hersteller der Zellbank. Hinweise, dass derartige Forderungen entsprechend den einschlägigen Leitlinien der EMA nicht vorgesehen sind, führen nur zu neuen Anforderungen nach Zusatzinformation.

Aus taktischer Sicht erscheint Nachgeben als probates Mittel. Strategisch gesehen ist der Zustand unhaltbar, und dies ist eine eindringliche Forderung an die Gesundheitsbehörden, sich auf eine einheitliche Vorgehensweise zu verständigen, diese zu kommunizieren und sich daran zu halten.

Anforderungen von Zusatzinformation (RFIs)
Anforderungen von Zusatzinformationen werden unterschiedlich diskutiert.

• Oben im Text begrüße ich die neu gewonnene Transparenz;
• Andererseits erscheinen dieselben Rückfragen und Antworten an mehreren Stellen im CTIS im Bewertungsbericht;
• Weiterhin beobachten wir identische, nicht konsolidierte Anforderungen von mehreren Mitgliedstaaten.

Nachdem die Beantwortung dieser Anforderungen von Zusatzinformation unter hohem Zeitdruck erfolgen muss, wäre eine konsolidierte Darstellung wünschenswert.

Unterschiedliche Dokumentensätze sind doch möglich
Als Rückschlag betrachte ich den Umstand, dass es im Gegensatz zum oben im Text gelobten Paradigma “Ein Dokumentensatz” durchaus Unterschiede zwischen den in einzelnen Mitgliedstaaten jeweils gültigen Teil I-Dokumenten geben kann (insbesondere Prüfplan und Prüfpräparate-Dossier).

Die CTR Q&As sagen aus ”… each Member State Concerned takes an individual decision and can disagree with a positive conclusion by the RMS. … several versions of the part I documents may exist”²⁷.

Bislang haben wir dies nur für unterschiedliche Prüfplan-Varianten beobachtet. So waren bereits mehrfach in einzelnen Mitgliedstaaten bestimmte Studienarme nicht genehmigt. Dies ist freigaberelevant: Für einen nicht genehmigten Studienarm in einem bestimmten Land sollte eine QP nicht zertifizieren.

Nach dem oben zitierten Wortlaut der CTR Q&A können wir nicht ausschließen, dass es auch unterschiedliche Versionen des Prüfpräparate-Dossiers geben kann. Der erwartete Vorteil der CTR war ja gerade, dass die Bewertung der Regulatory Compliance für alle Länder einer Studie Gültigkeit hat. Wenn dies nicht der Fall ist, müssten wir zurückgehen auf eine länderspezifische Betrachtung. Wir hoffen sehr, dies zu vermeiden und beobachten dies genau.

Studienstart
Eine interessante Diskussion mit den Klinikern ergab sich aus folgendem Umstand: Als Bedingung für den Studienstart ist definiert, dass eine positive Bewertung zu Teil I und II in einem betroffenen Mitgliedstaat vorliegt²⁸ – dies muss nicht der berichtende Mitgliedstaat sein. Für uns intern gilt als erste Voraussetzung für den Studienstart und damit die Zertifizierung, dass vom berichtenden Mitgliedstaat und auch von allen betroffenen Mitgliedstaaten die Genehmigung in der EU-Datenbank dokumentiert ist und die Genehmigungsberichte vorliegen.

Kennzeichnung

Die einschlägigen Kennzeichnungsanforderungen sind in der CTR, Kapitel X, Artikel 66-69 sowie im Anhang VI definiert. Die CTR in Ihrer final publizierten Form enthielt die neue Anforderung, die Verwendungsdauer auch auf dem Primärpackmittel anzugeben. Dies wurde intensiv diskutiert, insbesondere hinsichtlich der bei IMPs häufigen Zusatzetikettierungen zur Verlängerung der Verwendungsdauer. Im Status der Nicht-Anwendbarkeit der CTR war eine Anpassung nach Behördenaussage nicht möglich. Glücklicherweise wurde der Annex VI nach Erreichen der Anwendbarkeit zeitnah korrigiert²⁹ und der Stand nach dem "alten Annex 13"³⁰ wiederhergestellt.

Nach dem 31. Januar 2025 müssen Etiketten dem Annex VI der CTR entsprechen. Für Studien, welche in die CTR überführt werden, müssen neue Etiketten mit der ersten „Wesentlichen Änderung“ (Substantial Modification) nach Überführung eingereicht werden. Wenn diese geänderten Etiketten genehmigt sind, gelten die jeweils vorher genehmigten Etiketten als ungültig. Ist dies nicht beabsichtigt, sollte es im Antrag - im Anschreiben - explizit ausformuliert werden.

Ein Aspekt aus der Praxis: Bei IITs verwenden wir häufig die EudraCT-Nummer als Kennnummer der Klinischen Prüfung. Nach Überführung in die CTR ist die EudraCT-Nummer nicht mehr zutreffend. Neue Etiketten mit der EU CT Nummer werden mit der ersten „Wesentlichen Änderung“ nach Überführung eingereicht.

Die CTR erlaubt den Mitgliedstaaten, die Sprache der Kennzeichnung festzulegen³¹. Annex II der CTR Q&As ergänzt dazu: “EN labelling is acceptable for an IMP that is only administered by the physician (or qualified health professional) and not handed to the patient.”

Dieser Ansatz wurde bereits früher mehr oder weniger häufig angewandt - je nach Unternehmen. Nun ist er auch gesetzlich definiert - und geht damit über den “Alten Annex 13”³² hinaus.

Ein weiterer interessanter Aspekt ist, das zugelassene Prüfund Hilfspräparate auch ganz ohne weitere Kennzeichnung eingesetzt werden können, insofern die Umstände der Klinischen Prüfung dies zulassen³³.

Schließlich können nach der CTR Krankenhäuser Etikettierungen und Umverpackungen ohne eigene Herstellerlaubnis vornehmen, sofern der Einsatz im gleichen Mitgliedstaat und in der gleichen Klinischen Prüfung erfolgt³⁴. So könnten beispielsweise bei zugelassenen Prüf- und Hilfspräparaten die Angaben nach Anhang VI, Abschnitt C ergänzt werden: “a) Name des Hauptansprechpartners; b) Kennnummer der klinischen Prüfung … c) Hinweis „Nur zur Verwendung in klinischen Prüfungen“ …”³⁵.

Als QP missfallen mir die aufgezeigten Freizügigkeiten. Ich sehe darin:

• Einen Verlust an Supply-Chain-Kontrolle,
• Höhere Kosten für Lokale Beschaffung,
• Möglichen Missbrauch durch Anwendung außerhalb der jeweiligen Klinischen Studie,
• Schwierigkeiten bei der Bilanzierung durch den Monitor,
• Möglicherweise negative Auswirkungen auf die Zuverlässigkeit der gewonnenen Studiendaten.

Andererseits, mit Blick auf die typische Verzweiflung unserer klinischen Kollegen bei der Konfrontation mit einer drei- bis siebenmonatigen Vorlaufzeit für die Lieferung von Prüfmedikation sehe ich auch die positiven Aspekte. Es gibt sicher Szenarien, in denen dieser Ansatz sinnvoll ist, insofern er durch angemessene Kontrollen abgesichert wird.

Supply-Strategie

Im allgemeinen Trubel der CTR-Implementierung und der Überführung aller Studien steht folgender Aspekt selten im Fokus: Die CTR hat möglicherweise signifikante Auswirkungen auf die Supply-Strategie von Prüfpräparaten.

Umetikettierung in Krankenhäusern
Die bereits genannte Möglichkeit, in Krankenhäusern umzuetikettieren³⁶, würde erlauben, Vergleichspräparate und Hilfspräparate in einem Krankenhaus zu erwerben, umzuetikettieren, und diese für die betreffende Studie im gleichen Land auch in anderen Krankenhäusern einzusetzen.

Dieses Konzept wäre ohne Zweifel eine drastische Veränderung unserer Supply-Strategie. Meine Bedenken habe ich oben bereits zum Ausdruck gebracht.

Einreichung nach Wirkstoff oder ATC Code
Zugelassene Produkte können nicht nur über die Zulassungsnummer, sondern auch nach Wirkstoff oder ATC-Code eingereicht werden³⁷. Dies würde es erlauben, z. B. zwischen generischen Komparatoren oder Hilfspräparaten mit unterschiedlichen Zulassungsnummern zu wechseln, ohne eine „Wesentliche Änderung“ durchzuführen.

Da wir häufiger Lieferengpässe bei generischen Produkten beobachten, wäre der nahtlose Ersatz eines nicht lieferfähigen Vergleichs- oder Hilfspräparats eine große Erleichterung.

Interessanterweise gab es diese Option auch unter der CTD, sie wurde aber kaum genutzt. Das Antragsformular nach CTD³⁸, in Abschnitt D.2.2., verwendet die folgende Beschreibung “(where) the protocol allows that any brand of the IMP with a Marketing Authorisation in that Member State be administered to the trial subjects.” Diese Formulierung schließt - bewusst oder unbewusst - national zugelassene Produkte von der Verwendung in anderen Mitgliedstaaten aus. Und so wurde dieses Konzept für viele Standardtherapie-Präparate nicht anwendbar.

Unter der CTR ist diese Einschränkung aufgehoben – und ich erwarte, dass wir von diesem Konzept mehr und mehr Gebrauch machen werden.

Hilfspräparate
Parallel zur CTR-Implementierung wurde die Leitlinie für Hilfspräparate angepasst³⁹. Diese beinhaltet beispielsweise Änderungen der Definition des Hilfspräparats, die Anforderungen an zugelassene und nicht-zugelassene Hilfspräparate, die Kennzeichnung und die Einreichungsdokumentation. Die Auswirkungen sind für verschiedene Firmen in Abhängigkeit von der Supply-Strategie sehr unterschiedlich. Hier gibt es noch ausgiebigen Diskussionsbedarf (Siehe auch⁴⁰), der den Rahmen dieses Artikels sprengen würde.

Bemerkenswertes

Im folgenden Abschnitt beschreibe ich weitere Aspekte, die möglicherweise über den Horizont der klassischen QP-Arbeit hinausgehen. Ich denke, sie sind trotzdem bemerkenswert und überlasse die Entscheidung dem/der Leser/in:

Genehmigung mit Auflagen
Der Antrag zur Durchführung einer Klinischen Prüfung kann genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder versagt werden⁴¹. Eine Genehmigung mit Auflagen verhindert nicht den Start einer Klinischen Prüfung. Allerdings ist die Klinische Studie nach Ablauf der gesetzten Frist für die Auflage als nicht genehmigt zu betrachten, wenn die Auflage nicht erfüllt wurde. Für eine QP ergibt sich die Notwendigkeit, die Erfüllung von Auflagen nachzuhalten und nur dann zu zertifizieren, wenn Auflagen innerhalb der gesetzten Frist erfüllt werden.

Mutter- und Tochter-Prüfungen
Das Konzept des Verweises auf bereits genehmigte Klinische Prüfungen verwendet nun eine neue Terminologie: “Mutter-Prüfungen” und “Tochter-Prüfungen”^42,43. Ein genehmigtes IMPD-Q in einer Mutter-Prüfung führt automatisch zur Genehmigung in allen Tochter-Prüfungen. Dies erfordert aber laut CTR Q&As, dass jeder Mitgliedstaat in der Tochter-Studie auch an der Mutter-Studie teilnimmt. Wenn die Mutter-Studie endet, muss eine neue Mutter-Studie gewählt werden. Die gegenseitigen Verweise zwischen Mutter- und Tochter-Prüfungen sind ein manueller und aufwendiger Prozess im CTIS. Dem entgegen steht der Vorteil, nur eine IMPD-Version in allen Studien pflegen zu müssen.

"Wesentliche Änderungen" (Substantial Modification, SM)
Der Term "Wesentliche Änderung" ersetzt nun die "Signifikante Änderung". Die Definition ist sehr weit gefasst: Eine Änderung, "die vermutlich wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder die Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten nach sich ziehen wird"⁴⁴. Die CTR Q&As liefern eine aufschlussreiche Liste an Beispielen⁴⁵, zusätzlich zu anderen einschlägigen Leitlinien^46,47. Eine neue Einschränkung gibt es: Es ist nur eine Wesentliche Änderung zum selben Zeitpunkt möglich. Um eine weitere "Wesentliche Änderung" einzureichen, muss die vorherige genehmigt sein (oder zurückgezogen werden). Die daraus erwachsenden Einschränkungen für unsere Regulatory-Kollegen sind beträchtlich.

Änderungen, die für die Überwachung der Prüfung relevant sind (Änderung nach Artikel 81 (9))
Die Änderung nach Artikel 81 (9) stellt ein neues Konzept von Änderungen an einer Klinischen Prüfung dar. Es handelt sich um “Änderungen der klinischen Prüfung, bei denen es sich nicht um „Wesentliche Änderungen“ handelt, die aber für die Überwachung der klinischen Prüfung durch die betroffenen Mitgliedstaaten relevant sind”⁴⁸. Diese Art Änderung umfasst insbesondere Aktualisierungen der EU-Datenbank sowie auch Änderungen von Dokumenten, die keine „Wesentliche Änderung“ darstellen. Für die Änderung nach Artikel 81 (9) ist keine Genehmigung erforderlich.

„Nicht-Wesentliche Änderungen“
Aus der „Nicht-Signifikanten Änderung“ (non-substantial amendment) wird die „Nicht-Wesentliche Änderung“ (Non-Substantial Modification – NSM). Eine „Nicht-Wesentliche Änderung“ wäre z. B. eine redaktionelle Anpassung eines relevanten Dokuments. Wichtig: Eine solche Änderung kann erst mit der nächsten „Wesentlichen Änderung“ desselben Dokuments^49,50 in der EU-Datenbank vollzogen werden – man beachte die logistischen Einschränkungen dieser Regelung.

Spätere Hinzufügung eines betroffenen Mitgliedstaats⁵¹
Um einen neuen betroffenen Mitgliedstaat nachträglich zuzufügen, gibt es eine neue Art von Antrag. Dies erfordert eine Genehmigung der Teile I und II durch den betroffenen Mitgliedstaat. Zeitlinie: 52-83 Tage⁵².

Vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme einer Klinischen Prüfung
Die Vorübergehende Unterbrechung⁵³ einer Klinischen Prüfung bedeutet eine nicht im Prüfplan vorgesehene Unterbrechung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch den Sponsor, der die Prüfung jedoch wieder aufzunehmen beabsichtigt. Diese wird über eine Dringende Sicherheitsmaßnahme (Urgent Safety Measure - USM) über das EU Portal an die betroffenen Mitgliedstaaten gemeldet. Die Wiederaufnahme der Klinischen Prüfung ist normalerweise eine „Wesentliche Änderung“ und damit genehmigungspflichtig⁵⁴.

Die CTR Q&As führen als Kriterium für die Bewertung als “Wesentliche Änderung” aus: “if the reasons for the temporary halt have the potential to affect the benefit/risk balance (i.e., concern related to safety, lack of efficacy or IMP quality defect)”⁵⁵.

In Fällen ohne Auswirkungen auf das Nutzen-/Risikoverhältnis, z. B. bei Lieferengpässen, genügt eine Mitteilung. Unter der CTD war die Wiederaufnahme grundsätzlich eine „Signifikante Änderung“.

Warum ist das für eine Sachkundige Person von Bedeutung? Eine vorübergehende Unterbrechung kann unmittelbare Auswirkungen auf die Zertifizierung haben. Es kann notwendig sein, Zertifizierungen zurückzuziehen, Chargen zurückzuweisen oder sogar einen Rückruf einzuleiten.

Nach der Entscheidung zur Wiederaufnahme der Klinischen Prüfung und bevor auch die Zertifizierung fortgesetzt werden kann, muss die QP prüfen, ob die Wiederaufnahme eine „Wesentliche Änderung“ darstellt, ob sie genehmigt wurde oder die Mitteilung erfolgt ist.

Da in der Phase der Wiederaufnahme üblicherweise eine gewisse Anspannung an die QP herangetragen wird, folgende Randnotiz: Vor Genehmigung einer „Wesentlichen Änderung“ zur Wiederaufnahme sind auch alle anderen Studienaktivitäten untersagt – insbesondere die Wiederaufnahme der Rekrutierung⁵⁶.

Dringende Sicherheitsmaßnahme (Urgent Safety Measure - USM)
Das USM⁵⁷ ermöglicht es dem Sponsor, Unerwartete Ereignisse mit voraussichtlich schwerwiegenden Auswirkungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis und die daraufhin getroffenen Maßnahmen über das EU-Portal an die betroffenen Mitgliedstaaten zu melden. Das USM beschreibt Ereignis und Maßnahme. Ein USM kann zu einer Vorübergehenden Unterbrechung der Prüfung führen und eine „Wesentliche Änderung“ zur Wiederaufnahme notwendig machen. Der Einfluss auf die Zertifizierung durch die QP ist oben beschrieben.

Finanzierung und Sponsor-Status
Die “Aufstellung der Finanzierung”⁵⁸ einer Klinischen Studie ist eine explizite Sponsor-Verantwortung. Die finanzielle Förderung einer Klinischen Prüfung für sich alleine⁵⁹ impliziert jedoch keinen Sponsor-Status. Diese Unterscheidung ist wichtig für Arzneimittelhersteller, welche IITs unterstützen. In ähnlicher Weise muss eine QP des Arzneimittelherstellers seine eigene Verantwortung von der des Sponsors praktisch und vertraglich abgrenzen⁶⁰.

Zusammenfassung

Die CTR ist ohne Zweifel die wichtigste gesetzliche Neuregelung für Klinische Prüfungen und Prüfpräparate in den letzten zwei Jahrzehnten, in etwa die Zeitspanne meiner Berufserfahrung als IMP QP. Sie hat grundlegende Auswirkungen auf die Durchführung meiner Arbeit – und natürlich auf alle, die wir in der Klinischen Entwicklung und Arzneimittelentwicklung tätig sind. Einige dieser Veränderungen waren kaum vorhersehbar und erschließen sich erst nach und nach. Das Eintauchen in diese Details, die vielfachen Nachjustierungen, die möglichen Auswirkungen auf meine Arbeit, das Ausdiskutieren mit anderen QPs, und schließlich die Zusammenfassung für den interessierten Kollegen/innenkreis waren in sich selbst eine bereichernde Erfahrung. Wenn auch der/die eine oder andere Leser/in diese Zusammenfassung nützlich fände, würde mich das sehr freuen.

Danke vielmals fürs Korrekturlesen der englischen bzw. deutschen Version:

• Dr. Rina Gamboni, F. Hoffmann-La Roche AG
• Henriette Granse, Roche Pharma AG
• Tillmann Lindenblatt, Fisher Clinical Services GmbH
• Dr. Natalia Lugli, F. Hoffmann-La Roche AG
• Dr. Gabriele Oleschko, Merck KgaA
• Wolfgang Heimes, Concept Heidelberg GmbH

Autor:
Dr. Andreas Schwinn
... ist Senior QP bei der Roche Pharma AG in Grenzach-Wyhlen, Deutschland und gehört dem German QP Association (GQPA), Leitungsteam an.

Fußnoten:
1 CTD: RICHTLINIE 2001/20/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln.
2 CTR: VERORDNUNG (EU) Nr. 536/2014 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG.
3 Es gibt, zumindest inoffiziell, Diskussionen über eine Verlängerung der Frist.
4 EU Clinical Trial Regulation - experience so far, Claudius Pop, Vortrag, QP Forum / IMP Pre-Conference Session, Wien, 11. Oktober 2023.
5 DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) 2017/1569, Artikel 12. DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) 2017/1569 DER KOMMISSION vom 23. Mai 2017 zur Ergänzung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates durch die Festlegung von Grundsätzen und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen.
6 CTR, Artikel 25.
7 Annex 16: Anhang 16 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis, Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe, Anlage zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu § 2 Nummer 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 13. Oktober 2017 (BAnz. AT 03.11.2017, S. 1-8).
8 Annex 13 Neu: Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014, C(2017) 8179 final, Brussels, 08.12.2017, lines: 510-513.
9 CTR practice guide: Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 in practice, The rules governing medicinal products in the European Union, VOLUME 10 - Guidance documents applying to clinical trials, March 2024, version 05.
10 CTR Q&A, section 1.1; CLINICAL TRIALS REGULATION (EU) NO 536/2014, QUESTIONS & ANSWERS, VERSION 6.8, he rules governing medicinal products in the European Union VOLUME 10 - Guidance documents applying to clinical trials, March 2024.
11 Wir würden uns aber freuen, wenn dies zukünftig als Bericht exportierbar wäre.
12 CTIS Evaluation Timelines, CTIS Training Programme, EMA, Version 2.0 – February 2024.
13 106 Tage beinhalten 15 Tage für Validierungsfragen und 31 Tage für Nachforderungen zusätzlicher Information (RFIs) zu Teil I und II.
14 CTR transition guidance: Guidance for the Transition of clinical trials from the Clinical Trials Directive to the Clinical Trials Regulation, May 2024, Version 4, Seite 5, Abschnitt 5.
15 Im Fall von Nachforderungen zusätzlicher Informationen gelten die normalen Zeitlinien.
16 Siehe CTIS Application Form: Compliance with GMP for the medicinal product / Authorisation number of manufacturing and import. Die dort angezeigte MIA Nummer entspricht einer der hochgeladenen MIAs, aber nicht unbedingt der Herstellstätte, welche für Zertifizierung und Import zuständig ist.
17 Transparency Rules: Revised CTIS Transparency Rules, EMA/263067/2023.
18 CTR transition guidance: Guidance for the Transition of clinical trials from the Clinical Trials Directive to the Clinical Trials Regulation, May 2024, Version 4, page 3, section 1.
19 CTR transition guidance, page 7, section 8.
20 Transitioning ongoing Studies from CTD to CTR, Roche’s strategy and experience transitioning a large portfolio of CTD studies to the CTR in time by the end of the transition period, Author: Sandrine Verstraete, Co-Authors: Samia Dridi, Natalia Lugli, Valentina Geisseler-Homann, Duncan Terrett, Rina Gamboni, Joanna Gaspar-Neves, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel (Switzerland), Poster Presentation, DIA Europe, Brussels, 12-14 March 2024.
21 CTR Q&A, section 3.8, answer 174. 22 CTR Q&A, section 2.15, answer 128. 23 Anforderungen von Zusatzinformation und Antworten des Sponsors (RFI, Q&A)
24 Regulatory aspects of the implementation of CTR and work in CTIS: updates and clarifications specific for early phase, tips for a smooth validation, Anne LENAERS, FAMHP, Brussels, 15.09.2023
25 Möglicherweise Roche-Jargon.
26 CTR Q&A, section 8.4.a, answer 417.
27 CTR Q&A, section 3.15, answers 204 and 205.
28 CTR Q&A, section 2.5, answer 92.
29 DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) 2022/2239 DER KOMMISSION vom 6. September 2022, DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) 2022/2239 DER KOMMISSION vom 6. September 2022, zur Änderung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Etikettierungsanforderungen an nicht zugelassene Prüf- und Hilfspräparate zur Anwendung beim Menschen, 15.11.2022.
30 Annex 13 alt: EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 13, Investigational Medicinal Products, Brussels, 03 February 2010, ENTR/F/2/AM/an D(2010) 3374.
31 CTR, Artikel 69.
32 Old Annex 13, Artikel 28.
33 CTR, Artikel 67, Absatz (1), b).
34 CTR, Artikel 61, Absatz (5), a).
35 CTR, Artikel 67, Absatz 2 und CTR, Anhang VI, Abschnitt C.
36 CTR, Artikel 61, Absatz (5), a).
37 CTR Q&A, section 3.16, answer 206 and CTR Q&A, Annex V.
38 CTD Application Form: Annex 1 Clinical Trial Application Form, REQUEST FOR AUTHORISATION OF A CLINICAL TRIAL ON A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE TO THE COMPETENT AUTHORITIES AND FOR OPINION OF THE ETHICS COMMITTEES IN THE COMMUNITY.
39 Auxiliary Medicinal Products in Clinical Trials, Recommendations on the use of Auxiliary Medicinal Products in Clinical Trials written and endorsed by the Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG), 01 March 2024
40 CTIS Bitesize Talk: Alternate IMPD-Q and New guidance AxMP, YouTube video, 19.32 – 1:14:32, European Medicines Agency, 30.04.2024
41 CTR, Artikel 8, Absatz (1).
42 CTR Q&A section 3.8, answers 173 - 178.
43 Der Autor verspürt den kurzen Impuls, die Gender-Gerechtigkeit der Wortwahl zu hinterfragen.
44 CTR, Artikel 2, Absatz (2), Satz 13.
45 CTR Q&A, Annex IV.
46 Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials, 27 January 2022, EMA/CHMP/BWP/534898/2008 Rev. 2, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
47 Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials, 27 January 2022, EMA/CHMP/ QWP/545525/2017 Rev. 2, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
48 CTR, Artikel 81, Absatz (9).
49 CTR Q&A, section 3.4, answer 144+145.
50 CTR Benefits and Challenges from the sponsors perspective, Author: Natalia Lugli, Co-Authors: Samia Dridi, Rina Gamboni, Joana Gaspar Neves, Valentina Homann, Duncan Terrett, Sandrine Verstraete, F. Hoffmann-La Roche Ltd | Pharma Drug Regulatory Affairs, Poster Presentation, DIA Europe, Brussels, 12-14 March 2024.
51 CTR, Artikel 14.
52 CTR Q&A, section 2.10, answers 113-115.
53 CTR, Artikel 2, Satz (2), Nummer 28.
54 CTR, Artikel 38, Absatz (2).
55 CTR Q&A, section 10.4, answers 440 - 444.
56 CTR Q&A, section, 10.1, answer 433.
57 CTR, Artikel 54.
58 CTR, Artikel 2, Satz (2), Nummer 14.
59 CTR Q&A, section 5.3, answer 226-228.
60 Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice, 14 September 2022, EMA/INS/GMP/258937/2022.