FDA 483er und Warning Letters im Bereich Stabilitätsprüfungen
Arzneimittel müssen während der gesamten Laufzeit ihre Spezifikation einhalten. Die Stabilität ist daher eines der entscheidenden Qualitätsmerkmale.
Durch Stabilitätsprüfungen soll ermittelt werden, wie sich ein Arzneimittel bzw. ein Wirkstoff unter bestimmten Bedingungen - Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Licht - während einer bestimmten Zeitdauer verändert. Mögliche Veränderungen können im Bereich der physikalischen Eigenschaften (Kristallform, Partikelgröße, Schmelzpunkt, usw.), der chemischen Eigenschaften (Bildung von Zerfallsprodukten, Abnahme des Gehalts) sowie der mikrobiologischen Eigenschaften (Keimwachstum) auftreten. Alle diese Veränderungen der Eigenschaften können die Wirksamkeit negativ beeinflussen.
Im Zulassungsantrag müssen Arzneimittelhersteller, basierend auf den durchgeführten Stabilitätsstudien, eine Haltbarkeitsdauer angeben, aus der das für das Arzneimittel anzugebende Verfalldatum ermittelt wird. Außerdem sind die Lagerhinweise aus den Ergebnissen der Studien abzuleiten. Auch nach der Markteinführung muss die Stabilität kontinuierlich überwacht werden, um stabilitätsbezogene Probleme frühzeitig erkennen zu können. Für die EU findet sich eine entsprechende Forderung beispielsweise im EU-GMP Leitfaden Teil I. Dort heißt es in Kapitel 6.27.: "Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist, das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen und festzustellen, dass das Produkt unter den seiner Kennzeichnung entsprechenden Lagerungsbedingungen seine Spezifikationen erfüllt und dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann."
Stabilitätsprüfungen sind somit in allen Phasen des Lebenszyklus - in der Entwicklung, bei der Zulassung und während der Marktphase - von Bedeutung.
Regelwerke
Es gibt eine Vielzahl an Regelwerken, die sich mit Anforderungen an Stabilitätsprüfungen befassen. Beispielhaft seien folgende Dokumente genannt:
- ICH Quality Guidelines: Q1A - Q1F Stability1
- EMA Guideline on declaration of storage conditions2
- WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2: Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products3
- WHO Technical Report Series 1010, 2018, Annex 10: WHO guidelines on stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products4
Regulatorische Anforderungen in den USA
Für Produkte, die auf den US-amerikanischen Markt gelangen, sind die Vorgaben der FDA zu befolgen. Diese Vorgaben hat die Behörde in verschiedenen Guidance-Dokumenten zusammengefasst, beispielsweise:
- ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, June 20135
- ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers, May 20146
- Center for Veterinary Medicine (CVM), Drug Stability Guidelines, December 20087
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Gesetzliche Vorgaben bezüglich Stabilitätsstudien sind im Code of Federal Regulations (21 CFR Part 211.166 Stability testing) definiert. Hieraus lassen sich im Wesentlichen folgende allgemeine Anforderungen ableiteten:
- Vorhandensein eins schriftlichen Prüfprogramms, das Vorgaben zu Stichprobenumfang und Prüfintervallen, Lagerungsbedingungen und geeigneten Prüfmethoden enthält;
- Einlagerung einer ausreichenden Anzahl von Chargen jedes Arzneimittels;
- Festlegung des Stichprobenumfangs und der Prüfintervalle auf der Grundlage statistischer Kriterien;
- Prüfung des Arzneimittels in demselben "container-closure system", in dem das Arzneimittel vermarktet wird.
Außerdem gibt es eine Vorgabe in 21 CFR Part 211.194 Laboratory records. Gemäß 21 CFR 211.194(e) müssen über die durchgeführten Stabilitätsprüfungen vollständige Aufzeichnungen geführt werden.
FDA 483er
Mängel, die während einer FDA-Inspektion auffallen, werden auf dem FDA-Formular 483 dokumentiert. Im Bereich "Inspection Observations" der FDA Website können verschiedene Tabellen mit Zusammenstellungen der Beobachtungen, die in den vom FDA-System generierten 483-Formularen aufgeführt werden, abgerufen werden.8 Diese Tabellen geben die Anzahl der gefundenen Mängel zu bestimmten GMP-Vorgaben mit Bezug zu den jeweiligen Stellen im amerikanischen Gesetzbuch an.
Im Bereich "Arzneimittel" ("Drugs") wurden in den letzten Jahren insgesamt folgende Zahl an Berichten ausgestellt:
- Fiskaljahr 2018 (01.10.2017 bis 30.09.2018): 716 FDA 483-Formulare
- Fiskaljahr 2019 (01.10.2018 bis 30.09.2019): 779 FDA 483-Formulare
- Fiskaljahr 2020 (01.10.2019 bis 30.09.2020): 349 FDA 483-Formulare
- Fiskaljahr 2021 (01.10.2020 bis 30.09.2021): 215 FDA 483-Formulare
- Fiskaljahr 2022 (01.10.2021 bis 30.09.2022): 466 FDA 483-Formulare
Die Gesamtzahl der 483er bewegt sich 2020 und 2021, verglichen mit den Jahren davor, auf einem eher niedrigen Niveau, was mit der Corona-Pandemie und den damit verbundenen Reduzierungen an Inspektionen zusammenhängen dürfte.
Von den ausgestellten Formularen bezieht sich eine durchaus relevante Anzahl auf den Themenbereich Stabilität. Tabelle 1 fasst eine dazu durchgeführte Auswertung zusammen.
Es zeigt sich, dass es in den Inspektionen der letzten fünf Fiskaljahre in nahezu allen Unterabschnitten des 21 CFR Part 211.166 Findings gab. Jeweils am häufigsten wurde bemängelt, dass es kein schriftliches Prüfprogramm zur Bewertung der Stabilitätseigenschaften gab ("There is no written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products.").
FDA Warning Letters
Finden die Inspektorinnen und Inspektoren der FDA entsprechende Mängel und dokumentieren diese in einem 483er- Mängelbericht, so können diese Mängel bei einer unbefriedigenden Stellungnahme seitens der betroffenen Firmen zu einem Warning Letter führen.
Eine im GMP-Journal veröffentlichte systematischen Analyse der Warning Letters der Fiskaljahre 2017 bis 2021 (Oktober 2016 bis September 2021)9 hat gezeigt, dass die häufigsten GMP-Mängel im Qualitätskontrollbereich die Prüfungen vor Freigabe des Produkts sowie Stabilitätsprüfungen betroffen. Mängel im Bereich Stabilitätsprüfungen wurden demnach im Fiskaljahr 2021 besonders häufig zitiert. Auch im Zusammenhang mit der Untersuchung von OOS-Ergebnissen kommt dem Thema Stabilitätsstudien eine gewisse Bedeutung zu. Aus einer weiteren, ebenfalls im GMP-Journal veröffentlichten Analyse10 lässt sich ableiten, dass immer wieder OOS-Resultate bei Stabilitätsprüfungen nicht bzw. nur unvollständig aufgeklärt wurden.
Warning Letter werden auf der Homepage der FDA veröffentlicht und sind damit für jedermann frei zugänglich. Für den Zeitraum ab 2018 steht eine Datenbank mit Filter- und Suchfunktion zur Verfügung. Es besteht auch die Möglichkeit für eine Volltextsuche.11
Tabelle 1: Anzahl der 483er im Themenbereich Stabilität
Am 27.06.2023 enthielt die Datenbank insgesamt 3.138 Einträge, wobei sich diese nicht ausschließlich auf den pharmazeutischen Bereich beziehen, da neben "General FDA Warning Letters" auch "Tobacco Retail Warning Letters" mit einbezogen sind.
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Eine ebenfalls am 27.06.2023 durchgeführte Suche nach dem Stichwort "Stability" lieferte insgesamt 260 Ergebnisse. Betrachtet man hiervon die im Zeitraum von Januar bis Ende Juni 2023 ausgestellten Warning Letters, so findet man im Wesentlichen folgende Verstöße:
- Es wurden gar keine Stabilitätsstudien durchgeführt. ("You lack a stability program and stability data.")
- Die Vorgaben im Stabilitätsplan wurden nicht befolgt. ("Adherence to a stability program." / "You did not perform stability testing at the intervals required by your procedure.")
- Es werden nur Kurzzeit-Stabilitätsstudien, jedoch keine Langzeitstudien durchgeführt. ("Your firm did not provide evidence of long-term stability.")
- Die in den Stabilitätsstudien verwendeten Prüfmethoden waren nicht stabilitätsanzeigend. ("You did not provide assurance that your test methods are stability indicating.")
- Die Lagerbedingungen wurden nicht im erforderlichen Umfang überwacht. ("The temperature storage condition is not monitored throughout the study and there are no protocols for humidity.")
- Ein On-going Stabilitätsprüfprogramm fehlte. ("Establishment of an adequate ongoing stability program.")
- Es wurden nicht ausreichend Chargen eingelagert. ("Your firm did not place an appropriate number of batches of each drug product formulation on stability.")
- Während den Stabilitätsstudien aufgetretene OOS-Ergebnisse wurden nicht ordnungsgemäß untersucht. ("You failed to investigate out-of-specification (OOS) assay results during stability checks for several batches.")
- Es fehlt die analytische Erfassung von Verunreinigungen und Abbauprodukten. ("Your stability program lacked appropriate testing of your drug products, including testing of active ingredients, impurities, and other degradation products.")
Zusammenfassend lässt sich damit feststellen, dass trotz der seit langem bekannten und um im Grundsatz unveränderten Anforderungen an die GMP-konforme Stabilitätsprüfung Mängel in diesem Bereich nach wie vor regelmäßig auftreten.
Über den Autor:
Dr. Markus Funk
... ist seit Oktober 2019 bei CONCEPT HEIDELBERG als Fachbereichsleiter tätig und dort für die Themen GDP und Analytik zuständig.
Fußnoten:
1 https://www.ich.org/page/quality-guidelines
2 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-declaration-storage-conditions_en.pdf
3 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44553/WHO_TRS_953_eng.pdf
4 https://www.who.int/publications/m/item/trs1010-annex10
5 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/andas-stability-testing-drug-substances-and-products
6 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/andas-stability-testing-drug-substances-and-products-questions-and-answers
7 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cvm-gfi-5-drug-stability-guidelines
8 https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/inspection-observations
9 https://www.gmp-journal.de/aktuelle-artikel/details/die-haeufigsten-gmp-maengel-in-der-qualitaetskontrolle-eine-analyse-der-warning-letters-der-letzten-5-jahre.html
10 https://www.gmp-journal.de/aktuelle-artikel/details/out-of-specification-results-im-fokus-von-fda-inspektionen-eine-analyse-der-warning-letters-der-letzten-5-jahre.html
11 https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters
