FDA-/GMP-Trends in Produktion & Technik - Teil 1

Bereits seit 2012 ist das Thema "kontinuierliche Pharma- Produktion" festes Thema des Pharma-Kongresses. So auch in diesem Jahr. Nach Vorträgen von Vertretern von FDA und EMA war dieses Jahr mit Dr. Grummel ein Sprecher des BfArM im Referenten-Team vertreten. Allerdings waren mit Fallbeispielen von Roche und Bayer dieses Jahr erstmals auch kontinuierliche Bio-Prozesse - sowohl Up- als auch Downstream - vertreten.

Herr Dr. Detlef Eisenkraetzer, Director Fermentationsentwicklung, war von Roche in Penzberg angereist und stellte in seinem Vortrag die kontinuierliche Fermentation vor und verglich diese mit dem Fed-Batch Verfahren. Laut Herrn Dr. Eisenkraetzer ist dabei eine reine Konti-Produktion nicht immer von Vorteil. Konti- und Chargenprozesse sollten jeweils da eingesetzt werden, wo sie sinnvoll sind. So spricht für eine kontinuierliche Fermentation eine mögliche Ausbeute-Erhöhung (mit kleineren Systemen), geringere Invest- und Herstellkosten. Aus Prozesssicht spricht eine niedrigere Ansammlung von Stoff wechselnebenprodukten und die langen Betriebszeiten (bis zu 3 Monaten) für die Konti-Herstellung. Interessanterweise sind auch Prozessabweichungen einfacher zu handhaben, als beim Chargen-Prozess, sagte Dr. Eisenkraetzer. Dem entgegen stehen aber erhöhte Kosten in der Prozess-Entwicklung, die weitaus komplexeren Kontroll-Strategien und mögliche Unterschiede in der Produktqualität bei Material aus Fed- Batch oder Konti-Prozess. Auch herrscht nach wie vor große Unsicherheit, was die Erwartungen von Behörden hinsichtlich Prozess-Charakterisierung, Validierung und Einreichung von BLAs (Biologics License Application) angeht. Aber auch praktische Dinge müssen berücksichtig werden. So müssen beim Konti-Verfahren viel größere Mengen an Medium bereitgestellt bzw. bewegt werden. "Hier müssen Sie erstmal Ihren Statiker fragen, ob sich das mit der maximalen Deckenlast verträgt", ergänzte Dr. Eisenkraetzer. Bei den Technologien, meist in Single- Use Ausführung, ist auch noch Luft nach oben, so seien die am Markt verfügbaren Zellrückhaltesysteme, in der Größe wie Roche sie benötigen würde, noch gar nicht verfügbar. Insgesamt muss  ein Kostenvergleich für jeden Prozess einzeln bzw. neu gemacht werden. Das wichtigste Kriterium hierbei ist die Raum-Zeit-Ausbeute, die bei intensivierten Bioprozessen auch mal für die klassische bzw. Fed-Batch Verfahrensweise sprechen kann.

Herr Dr. Felix Oehme, Leiter Biological Development bei Bayer Pharmaceuticals, ergänzte den Teil ‚Konti-Bio- Tech' mit seiner Fallstudie, die den Downstream-Prozess bei der Gewinnung therapeutischer Proteine beleuchtete. Die kontinuierliche Biotech-Herstellung im Downstream ist dabei noch weniger verbreitet als im Upstream-Processing. Als Vorteile bzw. Gründe für Bayer, in kontinuierliches Downstream zu gehen, gab Herr Dr. Oehme die reduzierten Prozess-Zeiten und Kosten an, sowie die große Flexibilität. Sie können fünf oder 800 kg im Jahr mit der gleichen Anlage herstellen, konkretisierte Herr Oehme. Klinische und spätere Marktware können so ohne Anlagentransfer produziert werden. Im Detail erläutere er die kontinuierliche Chromatographie, also die Aufreinigung eines Proteins. Hier sind fünf Chromatographie-Säulen zusammen geschaltet, was ein kontinuierliches Beschicken, Eluieren und CIP'en des Gesamt-Systems ermöglicht.

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Als sehr positiv bewerte Dr. Oehme die Zusammenarbeit mit der FDA. So gab es mehrere Treff en mit dem Emerging Technology Team (EMT) der FDA, eines davon auch bei Bayer in Leverkusen. Hier gab die FDA unverbindliche Ratschläge und konstruktive Unterstützung, zum Beispiel für die Vergleichsstudie (comparability study) zwischen der Produktqualität aus Batchund Konti-Verfahren. Die kontinuierliche Verfahrensweise liefert außerdem sehr viel mehr Daten und diese auch online, was das Prozessverständnis erhöht. Somit konnte Bayer zeigen, dass es keine Qualitätsunterschiede gibt, was z.B. Nebenprodukte, Gehalt oder Stabilität des Ziel-Proteins bzw. Antikörpers angeht.

Herr Dr. Oehme sprach von maximalen Prozesszeiten von 6-8 Wochen, wobei das neue Ziel bei Bayer nicht Prozess-Dauer, sondern Schnelligkeit ist. So möchte man den Fermenter in maximal  zwei Tagen aufgearbeitet haben. Auch in Leverkusen kommen, wie in Penzberg, Single-Use Disposables zum Einsatz. Zu Beginn wurden diese noch manuell in mehreren Tagen zusammengebaut. Mittlerweile werden die Assemblies aber vorgefertigt vom Supplier geliefert. Auch Herr Dr. Oehme sprach den geringeren Platzbedarf an, welchen die kontinuierliche Verfahrensweise gegenüber des Batch-Prozesses mit sich bringt. Man profitiert aber nur davon, wenn man neu (und damit kleiner) bauen kann. In bestehenden Gebäuden fällt dieser Vorteil kaum ins Gewicht, ergänze Dr. Oehme.

Digitalisierung & Vernetzung

Neu beim Pharma-Kongress 2019 war die Konferenz, die sich mit der zunehmenden Digitalisierung & Vernetzung in der Pharma-Industrie befasste. Die Firma Novartis war mit einem Fallbeispiel vertreten, in dem die Implementierung eines Manufacturing Execution Systems (MES Systems) aufgezeigt wurde. Herr Dr. Thomas Schwarz (Leiter Strategische Planung) und Zinaid Dzinovic (Programm Manger MES) zeigten in ihrem Vortrag den Wechsel von der Chargendokumentation auf Papier hin zur elektronischen Dokumentation am Standort Stein (Steriles). Es lassen sich vier Entwicklungsstufen unterscheiden:

1. Die Pre-Digital Plant, mit Dokumentation rein in Papier;
2. sogenannte Digital Silos mit digitalen Insellösungen,
3. Die Connected Plant mit verbundenen digitalen Systemen und halbautomatischen Analysen,
4. die Predictive Plant mit über die ganze Wertschöpfungskette vernetzten Systemen und die Vollausbaustufe
5. Adaptive Plant.

Die Pharma-Industrie bewegt sich zur Zeit in Stufe 3, der Connected Plant, ergänze Herr Dzinovic. Das MES hat hier eine zentrale Funktion und ist nicht mehr wegzudenken. Bei Novartis ist der Rollout des MES in drei Phasen geplant, wobei der Start 2016 war und man sich derzeit in Phase 2 befindet. Phase 3 ist für 2020 geplant und bedeutet das Upgrade der Solida Produktion in Stein.

Eine wichtige Frage war, in welchem Rahmen bisher benutzte Papierdokumente im digitalen MES beigestellt werden sollen oder müssen. So können Support-Dokumente bzw. deren Rohdaten auch in anderen Systemen geführt werden, im MES wird lediglich das Ergebnis oder die Information‚ entspricht/entspricht nicht' geführt. Bei Novartis orientierte man sich dabei an drei Kriterien: wird das Dokument im Registrierungsdossier erwähnt, besteht ein direkter Einfluss auf Produktqualität oder Patientensicherheit und die Bedeutung des Dokuments für den Herstellprozess. Prozessharmonisierung sollte dabei vor der Digitalisierung stehen. Nicht alle Papierprozesse lassen sich 1:1 digital abbilden und man hat es nach einer Anpassung von Prozessen leichter, diese zu digitalisieren, bekräftige Herr Dzinovic. Ein Hauptvorteil der papierlosen Dokumentation des Herstellprozesses ist der Batch Record Review, also die Überprüfung der Chargendaten durch die Qualitätsorganisation im Rahmen der Freigabe, welcher nun auch digital erfolgen kann. Die Benefits eines MES liegen nicht in Prozessen wie Einfüllen oder Rühren eines Kessels, sondern im Review Prozess und z. B. dem Entfall von Doppel-Unterschriften (Review by Exception). Auf jeden Fall ist eine Änderung des Mindsets bei Produktion und QA erforderlich, eine gewisse IT-Affinität der Mitarbeiter macht es einfacher. Schulungen des Systems und der Schnittstellen sind essentiell wichtig, ergänzte Dr. Schwarz. Auch Lohnhersteller ließen sich "digitalisieren", indem man ein gemeinsames Interface entwickelt und nutzt. Auf die Frage nach IT-Ausfällen konnte Herr Dzinovic beruhigend antworten: alles Systeme sind redundant ausgelegt, und ein Ausweichen auf Papier ist jederzeit möglich. Wichtig ist der Support durch die IT-Abteilung - und man sollte diese Kollegen nicht in ferne Länder outsourcen, ergänzten die beiden Novartis-Sprecher.

Auch bei Roche in Penzberg wird "digitalisiert", bzw. sind die Prozesse zunehmend automatisiert und erzeugen zahlreiche Daten. In ihrem Vortrag ging Frau Jessica Prasser, Bio-Statistikerin bei Roche in Penzberg, drauf ein, wie man diese Daten sinnvoll nutzen kann. Im Zentrum steht die validierte Datenbank IBIS (Integrated Biotech Information System), die die Daten der verschiedenen Systeme zusammenführt, verknüpft und nutzbar macht. So werden Daten aus der Produktion (z. B. MES), der Qualitätskontrolle (z. B. LIMS), der Qualitätssicherung (z. B. Trackwise), von Logisitk und Utilities (z. B. Umgebungsmonitoring oder SAP) sowie aus der Entwicklung eingespeist. Da das System und viele Schnittstellen validiert sind, können valide Daten für Berichte, Trendings oder ähnliches ausgegeben werden, die z. B. bei der Bearbeitung von Abweichungen genutzt werden können. Auch das von ICH Q10 geforderte Prozess-Monitoring erfordert valide Daten, da es eine behördliche Forderung ist. Früher wurden solche Daten als Excel Sheets ausgegeben, bearbeitet und weiterverwendet, was eine Validierung schwierig machte. Aber nicht nur zur Einhaltung von Behördenvorgaben dient ein Prozess-Monitoring-System (PMS), auch das Prozess-Verständnis wird verbessert. Das Aufdecken von Trends ermöglicht frühzeitiges Eingreifen und Prozess-Verbesserungen. Hier spielt nun die Statistik eine wesentliche Rolle. Da biologische Prozesse, wie sie bei Roche ablaufen, nicht normalverteilt sind, sind normale Prozessfähigkeitsbetrachtungen (CPKs) nicht sinnvoll. Auch haben biologische Prozesse unvermeidbare systematische Schwankungen (wie das Altern von Chromatografiesäulen-Material oder chargenabhängige Rohstoffqualitäten). Laut Frau Prasser musste man erst lernen, welche Statistik man einsetzt, bzw. welchen Typ von Regelkarte, um sinnvolle Prozess-Grenzen zu erhalten. Für die Definition von Prozesskontroll-Grenzen kam man von der der I-MR Karte, über Levey-Jennings zu Nelson Rule 2 und schließlich zu Nelson Rule 6. Treten nun Regel- bzw. Grenzverletzungen ein, werden benannte Mitarbeiter per E-Mail informiert, um Maßnahmen zu ergreifen, was auch dem Review by Exception Ansatz entspricht (s. o.).

Pharmatechnik - Bau- & Investprojekte

Bei der Pharmatechnik-Konferenz, die bereits zum 21. Mal stattfand, ging es wie immer um Bau und Invest-Projekte, die in den letzten Jahren verwirklicht werden konnten und von den Betreibern vorgestellt wurden. Neben Merck, Roche, Allergopharma, CSL Behring und GE Healthcare waren mit den Fallstudien von Fresenius (US) und Oncotec zwei Vorträge im Programm, die sich mit der Einbindung von Isolatoren befassten.

Herr Christian Mrotzek, Senior Director Engineering & Technology bei Fresenius Kabi, war aus den USA angereist, um die Modernisierung von drei Produktionsstandorten vorzustellen. Vor 2008 hatte Fresenius Kabi noch keine Produktion in den USA, nun sind es mit Grand Island (NY), Melrose Park (Illinois) und Wilson (North Carolina) drei Standorte. In den letzten sechs Jahren wurden hier 500 Mio Dollar in Ausbau und Modernisierung investiert. In den Ausbau von Melrose Park flossen 350 Mio Dollar, was die größte Einzelinvestition in der Geschichte von Fresenius Kabi ist.

Am Standort Grand Island (Bundesstaat New York) gab es verschiedene Baustellen. Hier wurde in drei aseptische Abfülllinien inklusive vollautomatischem Ansatz und vier Gefriertrockner investiert. Eine Herausforderung hier war es, zehn Jahre alte Gefriertrockner, die nie gelaufen waren, in Betrieb zu nehmen. Außerdem war ein Gebäude zur Penicillin Herstellung genutzt worden. Das gesamte alte Equipment musste entfernt und verschrottet werden. Auch das Gebäude musste von sämtlichen Produktresten gereinigt werden. Hier ging man einen eindrucksvollen Weg: das Gebäude wurde komplett "eingepackt" und mit Chlordioxid sanitisiert.

Die Erweiterungen am Standort in Melrose Park, einer Multiprodukt Fill&Finish Facility mit u.a. hoch-potenten Produkten, erwiesen sich als die größte Herausforderung. Hier wurde ein Gebäude modernisiert und auf aktuellen Stand gebracht, das einer Größe von sieben Fußballfeldern entspricht. Ein neues Gebäude wurde zusätzlich an das Vorhandene, das während der Bauaktivitäten weiter produzieren musste, angebaut. Konsequent wurden hier Technik und Reinraum getrennt. Fünf integrierte Isolator-Linien für den Abfüll-Prozess stehen in einem Raum, die Beladung des Gefriertrockners erfolgt automatisch. Der Bediener soll den ganzen Prozess - vom Vial Waschen, Depyrogenisieren, zur Abfüllung und dem Capping - sehen und betreuen können. Kick off war hier in 2016, die erste Produktion ist für 2020 geplant, Produkt-Transfers sollen in 2021 starten.

Nicht ganz einfach war es, die Best-Practice-Ansätze aus Deutschland in die Projekte einfließen zu lassen. Sehr häufig hört man "that's how we do it in the US" erläuterte Herr Mrotzek. Großen Stellenwert räumte Herr Mrotzek auch der Zusammenarbeit im Team ein. Ein Team, das in USA erfolgreich arbeiten soll, von Deutschland aus zu leiten, funktioniere nicht, konkretisierte er. Jetzt säßen alle 60 in einem dafür gemieteten Gebäude zusammen und es funktioniere. Das Engineering "inhouse" zu haben, sei die Strategie, die zum Erfolg geführt habe, schloss Herr Mrotzek seinen Vortrag.

Zum Vortrag über die technischen Neuerungen bei Oncotec waren Dr. Matthias Beck (Manager New Business Development bei Oncotec) und Herr Uwe Harenberg (Managing Director bei GESA) gemeinsam angetreten. Oncotec ist auf die Abfüllung von hochaktiven Produkten spezialisiert. So laufen alle Abfülllinien am Standort in Dessau in Isolatoren. Relativ neu etabliert ist das Fill & Finish von hochaktiven ADCs (Antibody Drug Conjugates), wo auch Single-Use Equipment zum Einsatz kommt, was ebenfalls neu bei Oncotec ist. Das nun vorgestellte Projekt bestand aus verschiedenen Teilen.

In einem bestehenden Gebäude befinden sich vier Abfülllinien, im daneben stehenden Gebäude befindet sich die visuelle Kontrolle. So wurde jetzt, u.a. zur Verbesserung des Produktflusses, eine Verbindung zwischen den Gebäuden gebaut. Im Gebäude mit der visuellen Kontrolle wurde eine neue Large-Scale Vial-Abfülllinie für z.B. ADCs integriert, bei der zusätzlich Roboter- Technologie (im Isolator) zum Einsatz kommt. Ein Greifer kann dabei alle Vial-Größen handeln, ohne dass ein Formatwechsel notwendig ist. Erwähnenswert ist hier das "Zero-loss-Concept". Sowohl beim Stopfensetzen als auch beim Capping können über die Kommunikation von Sensoren mit dem Roboter Einheiten mit fehlendem Stopfen oder fehlender Kappe rückgeführt werden. Der Verschluss-Prozess wird automatisch wiederholt, so dass keine Einheiten als "schlecht" ausgeworfen werden müssen. Der Isolator steht hier in Klasse D, die Mouse-Holes sind durch einen lokalen Klasse C Einschub geschützt. Innerhalb des Isolators gibt es nur eine Druckstufe in Klasse A und zusätzlichen Schutz durch Laminar-Flow Einheiten. Validierung und intensive Rauchstudien konnten EU und FDA Compliance belegen.

Im Rahmen der Pharmatechnik-Konferenz sprach Klaus Feuerhelm, GMP-Inspektor bei der Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg, über GMP-Anforderungen an Druckluftsysteme und typische Inspektionsinhalte zu diesem Thema.

Druckluft findet in der pharmazeutischen Industrie ein breites Anwendungsspektrum. Bis jetzt waren Druckluft bzw. Druckluftsysteme kaum Gegenstand von Behördeninspektionen. Rechtsgrundlagen haben das Thema bislang kaum berücksichtigt, erläuterte Klaus Feuerhelm. Erst der am 1. Oktober 2015 in Kraft getretene neue EU-GMP Annex 15 sprach das Thema konkret an. Das lag sicherlich daran, dass Druckluft zwar direkt  oder indirekt Produktkontakt haben kann, aber selten Bestandteil eines Arzneimittels ist. Dennoch besteht immer ein mehr oder weniger großes Risiko, dass das Produkt (Arzneimittel) kontaminiert wird, ergänzte Klaus Feuerhelm.

Im EU-GMP-Annex 15 findet man im Abschnitt 8 "Qualifizierung der Betriebsmittel" einige unspezifische  Angaben zum Thema Druckluft. Es wird konkret die Qualifizierung der Druckluftsysteme entsprechend EUGMP- Annex 15 gefordert (DQ, IQ, OQ, PQ). Im momentan noch gültigen EU-GMP-Annex 1 finden sich allerdings keine direkten Hinweise zu Druckluft. Im aktuellen Entwurf des Annex 1 werden dagegen komprimierte Gase allgemein angesprochen. Unter anderem findet man beispielsweise folgenden Hinweis:

7.19 Compressed gases must be filtered through a sterilizing filter (with a nominal pore size of a maximum of 0.22 ?m) at the point of use. Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch release process.

Hier ist der Annex 1 kompromisslos: "must be filtered". Bei Verwendung der Druckgase für die aseptische Herstellung ist ein Integritätstest des Sterilfilters durchzuführen. Das Ergebnis ist anschließend Teil der Chargendokumentation.

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Im Weiteren ging Klaus Feuerhelm auf die Spezifikation von Druckluft ein. Nach seiner Erfahrung können einige Betriebe im Rahmen einer Inspektion keine Spezifikation im Sinne des EU-GMP-Leitfadens vorlegen. Gemäß Herrn Feuerhelm sollte im Rahmen einer Risikoanalyse ermittelt werden, welche Parameter spezifiziert werden sollen. Unter Umständen kann es je nach Verwendungszweck auch mehrere Spezifikationen geben. Die Spezifikation kann nur der Anlagenbetreiber und Prozessverantwortliche auf Grund seiner Kenntnisse über den Einsatzbereich erstellen. Produktberührung und Applikationsform des Arzneimittels spielen eine zentrale Rolle bei der Spezifizierung. Wesentliche Parameter für die Spezifikation sind Wassergehalt (Drucktaupunkt), Ölgehalt, Partikel und Mikroorganismen. Zur Erstellung einer Spezifikation ist die ISO 8573-1: 2010 "Druckluft - Teil 1: Verunreinigungen und Reinheitsklassen" hilfreich. Die unterschiedlichen Klassen der Norm können kombiniert werden, beispielsweise Partikel Klasse 1, Wasser Klasse 3, Öl Klasse 1.

Einige detaillierte Hinweise zur Druckluft findet man im Aide Mémoire der EFG 3 "Überwachung von Sterilherstellern". Hier wird insbesondere auch die Spezifizierung angesprochen: In die Risikobewertung sind neben der Art der hergestellten Produkte auch das Anlagendesign und die Qualität der Ausgangsluft einzubeziehen.

Limits für Keimzahl/Partikel werden erwartet. Weshalb hier die Mikrobiologie mit angesprochen wird, sei unklar, ergänzte Klaus Feuerhelm.

Als sinnvolle Basis für die Festlegung der Spezifikation und die Durchführung der Messungen dienen die Technischen Normen der Reihe ISO 8573. Im Zusammenhang mit der Bewertung von Kohlenwasserstoff en ist zu beachten, dass es sich um eine Mischung aus Ölaerosolen, Öldampf und sonstigen Kohlenwasserstoff en handelt. Eine Definition von "Öl" als Mischung aus  Kohlenwasserstoff en mit ? 6 C-Atomen (ISO 8573- 1:2010) ist dementsprechend sinnvoll. Im Rahmen von Inspektionen werden laut Herrn Feuerhelm immer wieder Lücken im Routinemonitoring bemängelt. Im Prinzip muss zwischen kontinuierlich und diskontinuierlich zu ermittelnden Parametern unterschieden werden. Kontinuierlich zu ermittelnde Parameter sind Druck, Temperatur, Durchfluss, Strömungsgeschwindigkeit, Druckluftfeuchte (Drucktaupunkt) und Öl-Gehalt. Die diskontinuierlichen Parameter sind im Wesentlichen Partikel und Keime. Der Drucktaupunkt beispielsweise erlaubt die Beurteilung, wie groß das Risiko einer Wasserkondensation ist. Im Zusammenhang mit dem Ölgehalt sprach Klaus Feuerhelm die Verwendung von ölfreien und ölgeschmierten Kompressoren an. Hierzu findet man im Aide Mémoire der EFG 3 folgenden Hinweis:

"In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass Systeme mit ölenthaltenen Kompressoren und Kältetrocknern für den Einsatz in der Arzneimittelherstellung nur noch bedingt als geeignet angesehen werden können. Eine ausführliche Risikobewertung ist erforderlich. Als Alternative kommen u. a. ölfreie Kompressorsysteme und Adsorptions-trockner mit integrierter Feuchte-/(Taupunkt-) überwachung zum Einsatz."

Hier ist anzumerken, dass teilweise auch die Auffassung vertreten wird, dass ölenthaltende Kompressoren kein größeres Risiko darstellen. Bei ölfreien Kompressoren ist allerdings der Aufwand bei der Nachreinigung geringer, ergänzte Klaus Feuerhelm.

Als weitere typische Inspektionsmängel aus dem Bereich Druckluft nannte Herr Feuerhelm: das fehlende Logbuch zur Anlage bzw. zum Verteilsystem, kein Pflichtenheft im Rahmen der Qualifizierung, kein Filterintegritätstest nach dem Ausbau der endständigen Filter im Druckluftverteilsystem, fehlende Bewertung der Qualität der Rohluft und keine Vorgaben hinsichtlich der Reinigung bzw. Sterilisation des Rohleitungsabschnitts nach dem Sterilfilter.

Als Trend für 2019 war aber laut Klaus Feuerhelm eine sichtbare Besserung der Inspektionsergebnisse zu erkennen, insbesondere im Rahmen der Qualifizierungstätigkeiten.

Im zweiten Teil dieses Beitrags in der kommenden Ausgabe des GMP Journals erfahren Sie mehr über die Vorträge zu den Themen Datenintegrität, Modern Qualification und RABS & Isolators. Aktuelle Informationen rund um den Pharma-Kongress finden Sie außerdem unter www.pharma-kongress.de

 

Autor:
Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.