Finale Version: ECA´s Good Practice Guide Integrated Qualification and Validation
Mit der "Mutter aller Validierungs-Leitlinien", der FDA Process Validation Guideline aus dem Jahre 1987 bekam das Thema Geräte-Qualifizierung einen neuen Stellenwert. IQ, OQ und PQ waren plötzlich Begriffe, die mit Leben gefüllt werden mussten. Mit dem Gültig-Werden des EU-GMP-Leitfadens 1992 bekam das Thema Qualifizierung auch in der EU (damals noch EG) eine gesteigerte Bedeutung. Allerdings waren die entsprechenden Anforderungen im Kapitel 3 des Leitfadens wenig konkret. Erst ein PIC-Dokument mit der damaligen Bezeichnung PH 1/96 vertiefte das Qualifizierungsthema, im Vergleich zur US-Guideline auch ergänzt um eine Design Qualifizierung. Ab Mitte/ Ende der 90iger Jahre "explodierten" die Qualifizierungs- Anforderungen an Geräte förmlich. Erste kritische Stimmen warnten vor einem "Overdoing" ("Validation is not a religious experience or FDA wants McDonalds and we give them Cordon Bleu", Crosson, Campell, Warren, Journal of Validation Technology 08/03) Mit Gültigwerden des Annex 15 zum EUGMP- Leitfaden im Jahre 2001 wurden auch auf EU/EG-Ebene die Qualifizierungs-Anforderungen konkreter. Ein erstes "Gegenteuern" versuchte ein ISPE "White Paper" aus dem Jahre 2005, das aufzeigte, wohin "die Reise" zu einer modernen Qualifizierung hingehen könnte. Das ASTM-Dokument E 2500 setzte dieses White Paper um. Mit der Veröffentlichung eines Entwurfs zur FDA Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices im Jahre 2008 wurde klar, dass sich neben der Prozessvalidierung auch das Thema Qualifizierung ändern würde. In der nun finalen Version aus dem Jahre 2011 wird nicht mehr von DQ, IQ, und OQ gesprochen, aber der Begriff Qualifizierung ist nach wie vor vorhanden. Allerdings wird die Qualifizierung in der US-Prozess-Validierungs- Guideline in das Validierungs Life Cycle-Konzept mit seinem dreistufigem Ansatz (Prozessdesign, Prozessqualifizierung und fortlaufende Prozessverifizierung) mit integriert. Qualifizierung ist nun eine Teilstufe der Prozessqualifizierung und damit ein Teil des gesamten Validierungs-Lebenszyklus.
Auch die Revision des Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden (gültig seit 1. Oktober 2015), brachte einige Änderungen im Bereich Qualifizierung. Die vier "klassischen" Qualifizierungsstufen DQ, IQ, OQ, PQ wurden z. T. leicht anders definiert und es kamen noch Forderungen nach einer Benutzeranforderung ("User Requirement Specifications, URS) u./o einer funktionalen Spezifikation hinzu. Optional wurden auch noch Werksabnahme-Tests (Factory Acceptance Tests, FAT) und Abnahmetests am Aufstellungsstandort (Site Acceptance Tests, SAT) mit aufgeführt. Beide Aktivitäten können, wenn angemessen und begründet, in die Qualifizierung eingebunden werden ohne dass diese Test wiederholt werden müssen (eine Ausnahme ist, wenn der Transport einen Einfluss auf den ursprünglichen FAT-Test hätte). Die Vorgaben zur den Qualifizierungsstufen im ‚Annex 15 sind nur noch als "könnte"-Variante genannt. Ein Hinweis auf alternative Ansätze? Die begründete Einbindung von externen Datenquellen, also z. B. von Lieferanten, ist explizit erwähnt.
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Und genau diese Möglichkeit greift die Finale Version des ECA Good Practice Guides "Integrated Qualification and Validation - A guide to effective qualification based on Customer - Supplier Partnership" auf. Eine "Task Force" mit Mitgliedern aus der pharmazeutischen Industrie, von Anlagenbauern und Engineering- Unternehmen hat den Guide erstellt. Basierend auf den Anforderungen des Annes 15 zum EU GMP-Leitadens und ergänzt um Aspekte des ASTM Guide 2500 wurde der Guide konzipiert. Ausgehend von zwei Entwürfen, die auf zwei internationalen Qualifizierungs-Konferenzen vorgestellt wurden und deren Feedbacks liegt im Herbst die nun finale Version vor. Ergänzt wurden in der finalen Version auch Bezüge zum neuen "Commissioning and Qualification Guide" der International Society of Engineering (ISPE) (siehe dazu auch die Seiten 10-12 in dieser Ausgabe). Ein technischer und regulatorischer Review sichert die Akzeptanz am Markt. Auf knapp 40 Seiten wird sehr kompakt beschrieben wie eine "schlanke Qualifizierung" unter Einbindung von Lieferanten heutzutage erfolgreich absolviert werden kann. Die häufig unsinnige wiederholte Durchführung ein und desselben Tests in verschiedenen Qualifizierungsphasen (FAT, SAT, IQ oder OQ) wird explizit angesprochen. Der Guide ist so aufgebaut, dass er die Qualifizierungs-Thematik einmal aus Sicht eines pharmazeutischen Unternehmens (Kunde) aufzeigt und aus Sicht eines Anlagen-Lieferanten (Supplier). Ein gesondertes Kapitel beschreibt dann die Interaktion der beiden beteiligten Parteien. Ergänzende Kapitel zu einer Geräte-Kategorisierung und ein Überblick, der insbesondere die Anwendung von Qualitätsrisikomanagement über den gesamten Qualifizierungs-/Verifizierungsprozess erläutert, tragen zur Anwendbarkeit unmittelbar bei.
Abb. 1: Erweitertes Project Life Cycle Modell mit Aktivitäten zum Qualitäts-Risikomanagement
In einem Unterkapitel wird explizit auf die Integration der Prozessvalidierung in die Qualifizierung eingegangen. Das ist im Prinzip das, was auch in der FDA Guidance zur Prozessvalidierung als Neuerung eingeführt wurde: Qualifizierung und Validierung rücken näher zusammen. Insbesondere bei modernen PAT-gesteuerten Prozessen kann die initiale Risikoanalyse sowohl die technischen, Qualifizierungsaspekte abdecken, wie auch die Prozessvalidierungs-Aspekte als Ergebnis der Kontrollstrategie über die PAT-Ausrüstung. Ein Beispiel zu einer modernen Prozessvalidierung unter Einbindung von Prozessfähigkeits- Indices macht das Kapitel anschaulich. Das auch schon PQ-Tests vor der Bestellung einer Standard-Anlage beim potentiellen Anlagen-Lieferanten möglich sind, ist als eine weitere Möglichkeit einer erweiterten Integration von Prozessanforderungen in die Qualifizierung beschrieben.
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Ein gänzlich neues Kapitel gibt einen Ausblick auf die Anforderungen an eine elektronische Qualifizierungsdokumentation. Selbst wenn alle Unterlagen vom Anlagenlieferanten elektronisch geliefert werden, drucken viele Firmen diese Dokumente noch aus, arbeiten mit den ausgedruckten Dokumenten und archivieren diese dann auch als Papierdokumentation. Ist das noch zeitgemäß? Vorschläge, wie mit eingescannten Qualifizierungsdokumenten umgegangen werden könnte und welche GMP-Anforderungen an eine vollständige elektronische Dokumentation zu stellen sind, werden in diesem Kapitel erläutert. Es ist ein Blick in die (nahe?) Zukunft der Qualifizierung.
Ganz wichtig für die Anwendbarkeit des Good Practice Guides sind die Anhänge. Sie enthalten Musterdokumente und Vorlagen, die in der pharmazeutischen Industrie und im Anlagenbau erfolgreich im Einsatz sind. Seien es - im Sinne eines integrativen Ansatzes - Nutzeranforderungen, die vom Produkt oder Prozess kommen. Wie auch eine klassische Nutzeranforderung für ein Gerät. Um Lieferanten sinnvoll in die Qualifizierung einbinden zu können, müssen Sie geeignet sein - und das muss begründet werden. Ein eigenständiger Anhang beschreibt die Rahmenbedingungen dafür. Des weiteren sind als Anhänge Tabellen zu Risikoanalysen enthalten, sowie pragmatisch "Templates" zu einem projektbezogenen Änderungen (Change Management) und zu Abweichungen (Deviations). Ein zentrales Dokument bei einem gemeinsamen Qualifizierungsprojekt zwischen Anlagen-Lieferanten und pharmazeutischem Kunden ist ein "Project Quality Plan (PQP)". Er steuert die Anforderungen an die Dokumentation und Qualifizierungsaktivitäten auf beiden Seiten. Dieser PQP wird dann herunter gebrochen in Testpläne. Für beide genannten Dokumente sind jeweils Muster- Vorlagen vorhanden. Ein Beispiel für einen Fragebogen zur Kategorisierung von Geräten ergänzt das im Guide eigenständige Kapitel zur selben Thematik.
Fazit: Basierend auf den Anforderungen des Annes 15 zum EU GMP-Leitaden und ergänzt um Aspekte des ASTM Guide 2500 beschreibt die finale Version des ECA Good Practice Guides "Integrated Qualification and Validation - A guide to effective qualification based on Customer - Supplier Partnership" auf knapp 40 Seiten, wie eine "schlanke Qualifizierung" heutzutage aussehen kann. Anhänge zum Guide mit Musterdokumenten, die in der pharmazeutischen Industrie und im Anlagenbau erfolgreich im Einsatz sind, sichern den unmittelbaren Praxisbezug.
Autor:
Sven Pommeranz
... ist seit 1996 bei CONCEPT HEIDELBERG und dort als Fachbereichsleiter für die Themenbereiche Validierung/Qualifizierung und Medizinprodukte verantwortlich.
