Fortgeschrittene Datenanalyse als Wegbereiter für eine fast in Echtzeit erfolgende Bewertung der Kontaminationskontrollstrategie
Einleitung
Jeder pharmazeutische Hersteller steriler Produkte sollte eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS) umsetzen und dokumentieren1- 3. Hersteller nicht steriler Produkte können sich für die Umsetzung der CCS entscheiden, wenn die Kontrolle und Reduzierung einer Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Endotoxinen/Pyrogenen als wichtig erachtet werden1- 3. Zweck der CCS ist es, alle kritischen Kontrollpunkte (Design, Verfahren, Technik und Organisation) festzulegen, die bestehenden Maßnahmen zu überwachen und die Wirksamkeit dieser Kontrollen im Hinblick auf die Reduzierung oder Minimierung der Risiken für die Qualität und Sicherheit des Arzneimittels zu bewerten1.
Die Kontaminationskontrollstrategie sollte eine solide Kontaminationsprävention und -kontrolle gewährleisten. Die regelmäßige Bewertung der CCS muss mit fortlaufenden Verbesserungen des pharmazeutischen Qualitätssystems (PQS), der Kontaminationskontrollen und entsprechenden Maßnahmen sowie der Herstellungsprozesse einhergehen, die alle darauf abzielen, die Risiken für die Produktqualität und -sicherheit zu minimieren. Die Wirksamkeit der bestehenden Kontrollen und Maßnahmen sollte Teil laufender und regelmäßiger Managementbewertungen sein, wie sie in Anhang I, Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use der Europäischen Union (EU) gefordert werden1.
Verschiedene Hersteller sind gerade dabei, ihre jeweilige Kontaminationskontrollstrategie zu erstellen und dokumentieren. Andere haben dies bereits getan4. Eine der wichtigsten Fragen, die heute zu beantworten ist, ist wie diese riesigen Mengen an Daten, die über unsere Herstellungsprozesse und -umgebungen hinweg generiert werden, am besten zu nutzen sind, um die Risiken für die Produktqualität und -sicherheit zu minimieren und die Kontaminationsprävention auf holistische Weise zu gewährleisten. Sie werden in dem vorliegenden Artikel die drei wichtigen Schritte der Erstellung eines Near Real-Time CCS-Dashboards unter Verwendung fortgeschrittener Datenanalyseinstrumente wie Microsoft Power BI kennenlernen, um Kontaminationstrends aufzudecken und mögliche der Kontamination des Produkts zugrunde liegende Ursachen zu ermitteln. Wenn das CCS-Dashboard einmal eingerichtet ist, muss es nur in begrenztem Umfang gepflegt werden. Es läuft fortlaufend und bietet fast in Echtzeit eine holistische Ansicht der Leistung der Kontaminationskontrolle, indem es alle kritischen Kontrollen, welche die Kontamination beeinflussen, ermittelt und überwacht und die Wirksamkeit und Leistung aller bestehenden Maßnahmen zur Kontaminationsprävention bewertet. Die Nutzung künstlicher Intelligenz und von Algorithmen des maschinellen Lernens mit Instrumenten wie Microsoft Power BI könnten die Hersteller auch dabei unterstützen, vor dem Beginn der Produktion die Leistung der Kontaminationskontrollstrategie vorherzusagen.
Verwendung der DKIW-Pyramide (Daten, Informationen, Wissen, Erkenntnis/Erfahrung) zur Ausarbeitung der CCS
Die pharmazeutische Industrie ist stark reguliert, um die Qualität und Sicherheit der Produkte zu gewährleisten. Um sowohl diese Vorschriften einzuhalten als auch die Einhaltung der hohen Standards und die Qualität und Sicherheit der Produkte zu belegen, werden während der verschiedenen Phasen der Herstellung eines Arzneimittels sehr viele Daten generiert und erfasst.
Diese Daten erfassen zahlreiche Parameter des pharmazeutischen Qualitätssystems und Herstellungsprozesses wie Anlage, Räume, Ausrüstung, Versorgungssysteme, Personal, Rohstoffe, Umgebung, Informationen externer Natur und den eigentlichen Produktionsprozess. Zu jedem Element gibt es Unterelemente.
Bei diesen handelt es sich um Kontrollen oder Maßnahmen wie Reinigung und Desinfektion, Dekontamination, Sterilisation, Umgebungsüberwachung, Wasserüberwachung, Überwachung der Dampfqualität, Simulation des aseptischen Prozesses, Überwachung des Personals, Analyse der Lieferantenleistung, Inprozess- Kontrollen und Prüfung des Produkts vor der endgültigen Freigabe. Diese Unterelemente werden mithilfe von Grenzwerten für Partikel, Mikroorganismen und Endotoxine/Pyrogene überwacht. Dabei werden "Daten" generiert. Mit den generierten Daten soll die Performance der Kontrollprozesse beleuchtet werden, um Trends zu erkennen, die zum Abweichungen führen können und damit die beste Vorgehensweise gewählt werden kann, um das Abweichungen zu beheben oder zu verhindern.
Diese Daten stammen von verschiedenen digitalen (Excel, LIMS, Scada, Anwendungen, usw.) oder in bestimmten Fällen von physischen Quellen (Papierseiten). Indem man die Daten in den richtigen Kontext setzt und sie richtig interpretiert, wird es möglich die Prozessperformance zu verstehen und so die besten Möglichkeiten zur Prozessverebsserung zu finden (Abbildung 1). Wie Carla Fiorina einmal sagte: "Das Ziel ist es, Daten in Informationen und Informationen in Verständnis umzuwandeln." Informationen werden gewonnen, indem die Daten verknüpft werden und das Verständnis kommt durch die Interpretation der Informationen. Damit die Informationen und folglich das Verständnis korrekt sind, müssen die zugrunde liegenden Daten genau, sicher, zuverlässig und vollständig sein5. So können die richtigen Schlussfolgerungen und das Verständnis der der Kontamination zugrunde liegenden Ursachen gewährleistet und die Durchführung zuverlässiger Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) ermöglicht werden, welche die der Kontamination zugrunde liegenden Ursachen bekämpfen.
Abbildung 1: Daten (D), Informationen (I), Kenntnisse (K), Weisheit/Klugheit (W), oder DKIW-Pyramide. Je höher man sich in der Pyramide befindet, eine desto größere Rolle spielt das menschliche Element.6
Nötige Schritte, um die erste Version eines CCS-Dashboards zu erstellen, das nahezu in Echtzeit mit aktuellen Daten arbeitet:
Das erstmalige Erstellen eines neuen CCS-Dashboards ist mit einer Reihe von Herausforderungen verbunden. Dazu zählt auch die Frage, wie aus der enormen Menge von Daten Erkenntnisse über effektive Maßnahmen gewonnen werden können, mit denen sich Kontaminationen weitestgehend vermeiden lassen.
Wie oft haben Sie schon eine Excel-Datei mit großen Datenmengen angestarrt und sich gefragt, wie die Daten strukturiert werden können, damit ein Trend oder eine Verteilung ersichtlich wird, oder um die einem Problem zugrunde liegende Ursache oder den vorliegenden Prozess besser verstehen zu können? Sie haben es mit der Normalverteilung versucht und es hat nicht geklappt. Sie haben die Daten im Zeitverlauf graphisch dargestellt und es sah aus, wie ein Funksignal vom Mars. Sie haben einen Korrelationsgraphen dargestellt, und es war nichts zu sehen. Nachdem Sie es stundenlang probiert und auf Ihren Bildschirm gestarrt haben, haben Sie sich eine andere Aufgabe vorgenommen und gehofft, dass morgen ein besserer Tag wird.
In diesem Abschnitt werden Sie die drei wichtigen Schritte der Erstellung eines Near Real-Time CCS-Dashboards unter Verwendung fortgeschrittener Datenanalyseinstrumente wie Microsoft Power BI kennenlernen, um Kontaminationstrends aufzudecken und mögliche der Arzneimittelkontamination in Ihrem Herstellungsprozess zugrunde liegende Ursachen zu ermitteln. Microsoft Power BI nutzt die Daten aus einer oder mehreren Quellen, um das gewünschte Ziel zu erreichen. Daher sollten wir eine minimale Computersystemvalidierung vorwegnehmen, vergleichbar mit der Validierung eines Excel- Sheets7. Microsoft Power BI wird bereits von bekannten (bio-) pharmazeutischen Unternehmen genutzt.
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Endotoxin and Pyrogen Testing
Der erste Schritt in jeder Analyse oder Dashboard-Erstellung ist die Bereinigung der Daten. Bei der Bereinigung der Daten aus GMP-Tätigkeiten sollten die Leitfäden zur Datenintegrität eingehalten werden5. Dieser Schritt ist aufwendig und lästig und wird häufig von ungeduldigen Analysten und Managern übersehen, die zu schnell Antworten wollen. Die größte Herausforderung für den Übergang zum Zeitalter der Big Data in pharmazeutischen Unternehmen - und in anderen großen Unternehmen über viele Industriezweige hinweg - ist nicht die Menge der erhobenen Daten, sondern eher die Qualität der generierten Daten. Diese Daten werden in unterschiedlichen Ländern und Fertigungsstätten erfasst, die häufig verschiedene Definitionen für denselben KPI haben. Unter diesen Bedingungen ist die Bereinigung der Daten für die Erstellung eines weltweiten Dashboards ein wesentlicher Schritt, um einen angemessenen Vergleich über Fertigungsstätten und Länder hinweg sicherzustellen. Dann werden Äpfel mit Äpfeln verglichen. Die Bereinigung der Daten bleibt auch dann wesentlich, wenn es sich lediglich um eine einzige Fertigungsstätte von Arzneimitteln handelt. Warum? Aktuelle Instrumente zur Datenerfassung sind nach wie vor nicht perfekt, da sie von Anwender/in zu Anwender/in möglicherweise uneinheitlich genutzt werden. Auch wenn große Unternehmen über die Nutzung künstlicher Intelligenz und des maschinellen Lernens sprechen, erfassen die meisten von ihnen die Daten nach wir vor mit einem traditionellen Excel-Sheet, das von einem/einer Anwender/in ausgefüllt wird. Dieser Anwender schreibt "Jack", "Jak" und "Jac" oder "Staphylococcus cohnii", "Staphylococcus cohni" und "Staphylococcus cohniii". Stellen Sie sich vor, wie die nächste Person, die das Excel-Sheet übernimmt, "Jack" oder "Staphylococcus cohnii" schreiben wird, wenn schon drei verschiedene Schreibweisen eines einzigen Namens vorliegen. Das kling nebensächlich, stimmt, aber wenn die Schreibweise nicht verbessert wird, kann dies dazu führen, dass Sie die falsche Schlussfolgerung oder überhaupt keine Schlussfolgerung ziehen.
Gehen Sie clever bei der Bereinigung der Daten vor, oder Sie vergeuden möglicherweise Ihre Zeit und haben nur einen geringen Nutzen. Bereinigen Sie nur die Daten der Parameter, von denen Sie entweder glauben, dass sie möglicherweise die Ursachen ihr Problem sind oder dieses Problem verschärfen, oder die für die wesentlichen von Ihnen analysierten Kennzahlen wichtig sind. Wenn Sie, wie in Ihrem Fall, die Kontamination von Arzneimitteln betrachten und nicht glauben, dass das Produkt einen Einfluss auf die Kontamination des Arzneimittels hat, dann vergeuden Sie keine Zeit damit, die Spalte "Produktname" zu bereinigen. Kümmern Sie sich auch nicht um die Bereinigung der Spalte "Beschreibung des Probenahmeorts", da dies ein Textfeld mit einer langen Beschreibung des Ortes ist, an dem die Probe genommen wurde. Die Chance, dass Sie ein paar Proben mit demselben Eintrag für diese Spalte finden werden, ist äußerst gering. Nachdem Sie festgestellt haben, welche Spalten zu bereinigen sind, ist die Nutzung des Power Query Editors von Microsoft Power BI ein einfacher Weg zur Bereinigung der Daten. Mithilfe dieses Editors können Sie einen Parameter isolieren, den Sie bereinigen, die Anzahl der übereinstimmenden Einträge oder Proben für diesen einen Parameter bestimmen und sie nach aufsteigender alphabetischer Reihenfolge ordnen. Im Fall der Spalte "Mikroorganismen" erhalten Sie die Ergebnisse wie in Abbildung 2 dargestellt. Wenn Sie die Tabelle durchgehen, können Sie die falsch geschriebenen Mikroorganismen leicht erkennen und sie in der ursprünglichen Tabelle mit der Funktion "Text ersetzen" anpassen. Sie könnten auch leicht die richtige "Schreibweise" erkennen - sollten Sie diese nicht bereits kennen - da das diejenige wäre, die am häufigsten vertreten ist (vergleiche die Spalte "Count" (Anzahl) in Abbildung 2).
Abbildung 2: Die Bereinigung der Daten ist ein wesentlicher Schritt, um die "korrekten" Informationen aufzudecken und die "richtigen" Einblicke zu gewinnen. Im vorliegenden Beispiel wird die Spalte "Mikroorganismen" (MicroID) in Bezug auf Rechtschreibfehler bereinigt.
Der zweite Schritt jeder Analyse oder Dashboard-Erstellung ist die Strukturierung Ihrer Daten. Mit dem Sammeln der Probe, in der mehrere Mikroorganismen entdeckt wurden, waren drei Probenehmer/innen befasst. Die Daten sind so in dem Excel- Sheet kodiert, dass eine Zeile für eine Probe steht. Sie sind nicht verpflichtet, diese Struktur für Ihre Analyse oder für Ihr Dashboard beizubehalten. Es stimmt, dass es so einfacher ist, es wird Sie aber davon abhalten, die richtigen Schlussfolgerungen zu ziehen. Warum? Sehen Sie sich folgendes Beispiel an: "Jack" hat 350 Proben mit anderen Probenehmer/innen genommen und 50 Proben allein. Wenn Sie anhand der kodierten Datenstruktur den Einfluss von "Jack" auf die Kontamination der Proben bewerten wollten, hätten Sie lediglich 50 Datenpunkte. Würden Sie die Daten stattdessen restrukturieren wie in Abbildung 3 (auf der Folgeseite) gezeigt, wo der Parameter "Probenehmer/in" aus der allgemeinen Tabelle der Probendaten entfernt und in eine gesonderte "Probenehmer/in"-Tabelle eingefügt wurde, hätten Sie 400 Datenpunkte zur Bewertung von "Jacks" Einfluss auf die Kontamination der Proben. Dies sollte eine repräsentativere Probe ergeben und eine angemessenere Bewertung von Jacks Beitrag ermöglichen.
Abbildung 3: Die Auswahl der besten Datenstruktur ist wichtig, um die Ursachen der Kontamination festzustellen und ihren Einfluss zu bewerten.
Sobald die Daten bereinigt und richtig strukturiert sind, ist der letzte Schritt jeder Analyse oder Erstellung eines Dashboards die Darstellung der Daten auf eine aufschlussreiche Weise, damit die Anwender/innen dabei unterstutzt werden, die richtige Schlussfolgerung zu ziehen. Die Granularitat der gezeigten Daten hangt von der Zielgruppe ab. Wahrend das obere Management wahrscheinlich keine Detailtiefe benotigt, sondern einen Uberblick uber die Trends der wichtigsten KPI und ein Benchmarking moglicher Verbesserungen, wird ein Abteilungsleiter neben diesem Uberblick die Moglichkeit benotigen, weiter ins Detail zu gehen und so die Ursachen einer unzureichenden Leistung bzw. einer Abweichungen zu erkennen und einen Ansatz zur Verbesserung zu finden. Der einfache Mitarbeiter dagegen wird mehr die abschließende Information zu seiner Self-Performance und einen Anhaltspunkt für Verbesserung benötigen. Der beste Weg zur Festlegung der Ansicht Ihres Dashboards ist es, die Möglichkeiten auf Papier zu skizzieren und mit einer Auswahl Ihrer Zielgruppe zu diskutieren, um die für Ihre Zielgruppe am besten geeignete Darstellung zu generieren.
Es ist eine Kunst, das richtige Diagramm auszuwählen, um Ihrer Zielgruppe zum richtigen Verständnis zu verhelfen. Sehen Sie sich beispielsweise das "Mekko-Diagramm" in Abbildung 4 an. Es ermöglicht es Anwenderinnen und Anwendern, die Bedeutung von "Period" (Zeitraum), "Facility" (Anlage), "Grade" (Klasse) usw. leicht zu erkennen, indem sie einfach auf die Breite auf der X-Achse schauen, die die relative Anzahl der Proben aus der Umgebungsüberwachung (EM) darstellt. Diese Information ist wesentlich, um das Diagramm zu lesen und die richtige Schlussfolgerung zu ziehen. Stellen Sie sich vor, Sie hatten im Jahr 2019 nur zwei Proben, von denen eine kontaminiert war (KBE übersteigt das Aktionslimit). Würden die Ergebnisse in einem zu 100 % skalierten Säulendiagramm dargestellt werden, würden Sie die Schlussfolgerung ziehen, dass 2019 mit 50 % kontaminierten Proben das schlechteste Jahr gewesen sei. Dabei gab es lediglich zwei Proben. Beim Betrachten der Abbildung 4 kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass 2018 ein großartiges Jahr gewesen sei mit der höchsten Anzahl an Proben und dennoch dem niedrigsten Prozentsatz an kontaminierten Proben.
Abbildung 4: Eine Ansicht des CCS-Dashboards, in dem die Anzahl der in drei Anlagen genommenen Proben und der Prozentsatz der kontaminierten Proben sowie die Proben, die die Alarmgrenze erreichen (oberer Teil des Diagramms) zusammengefasst werden. In dieser Ansicht werden "Mekko-Diagramme" verwendet, bei denen die Breite der X-Achse für jeden Wert (2017, 2018, 2019) die Anzahl der Proben für diesen Wert darstellt, während der Prozentsatz der kontaminierten Proben und der Proben, die die Alarmgrenze erreichen, auf der Y-Achse dargestellt werden. "Mekko-Diagramme" können genauer abgelesen werden als zu 100 % skalierte Säulendiagramme.
Es ist schwierig, Trends zu erkennen, wenn man Zeitreihendiagramme betrachtet. Die Kurve muss geglättet werden, um den Trend erkennen zu können. Wie? Indem die Ergebnisse unter Anwendung eines rollierenden Zeitraums von "X" Monaten betrachtet werden. Wenn Sie nur ein paar Proben pro Tag haben, den Prozentsatz der kontaminierten Proben pro Tag berechnen und dies anhand eines Liniendiagramms darstellen, erhalten Sie ein "außerirdisch" wirkendes Signal. Wenn Sie stattdessen für jeden Tag auf die Probendaten von drei Monaten zurückblicken und den Prozentsatz der kontaminierten Proben berechnen, erhalten Sie eine glatte Kurve, die Ihnen zeigt, wohin die Entwicklung geht: in Richtung einer höheren oder niedrigeren Anzahl kontaminierter Proben. Abbildung 5 zeigt die Entwicklung des Prozentsatzes der kontaminierten Proben im Zeitverlauf über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten. Man kann sehen, dass der Prozentsatz der kontaminierten Proben im ersten Halbjahr 2018 zurückgegangen ist. Im 3. Quartal 2018 stieg er wieder an, ging im 4. Quartal 2018 wieder zurück, um dann schließlich Anfang 2019 wieder anzusteigen. Die Entwicklung dieses Standorts ging zu dem Zeitpunkt eindeutig nicht in die richtige Richtung, und es musste ermittelt werden, wodurch dieser Anstieg kontaminierter Proben verursacht wurde.
Abbildung 5: Auf der rechten Seite dieser Ansicht sehen Sie ein Liniendiagramm mit der Entwicklung der kontaminierten Proben über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten. Jeder Datenpunkt auf diesem Diagramm ist der Durchschnitt der Daten der letzten drei Monate. Durch diesen Ansatz wird die Kurve geglättet und ein besseres Ablesen von Verbesserungs-/ Verschlechterungstrends in Bezug auf die Kontamination der Proben ermöglicht.
Folgendes ist bei der Nutzung eines Liniendiagramms mit einem rollierenden Zeitraum von "X" Monaten zu beachten: 1) Je länger der rollierende Zeitraum ist, desto mehr Daten werden benötigt, um einen Trend zu erkennen. Wenn Sie einen rollierenden Zeitraum von 12 Monaten wählen, werden die ersten 12 Monate auf Ihrem Liniendiagramm nicht sichtbar sein, da sie im ersten Punkt Ihres Diagramms gemittelt werden. 2) Je länger der rollierende Zeitraum ist, desto schwieriger ist es, mögliche einmalige Ereignisse festzustellen, da diese "geglättet" werden und desto schwieriger ist es, die Auswirkungen Ihrer letzten Verbesserungsmaßnahmen zu bewerten, da diese über einen längeren Zeitraum hinweg ein geringeres Gewicht haben werden. 3) Wenn sie glauben, dass sich die Saisonalität auf Ihre Leistung auswirkt und Sie das Ergebnis von der Saisonalität bereinigen wollen, suchen und wählen Sie den für die Bereinigung kürzesten Zeitraum. Sie werden sich aufgrund der oben genannten Nachteile de facto möglicherweise nicht für einen rollierenden Zeitraum von 12 Monaten entscheiden wollen.
Man sollte nicht zögern "gewagte" Ansichten zu wählen, wenn man der Meinung ist, dass dies für das Verständnis der Zielgruppe förderlich ist. Abbildung 6a könnte eine solche Ansicht darstellen. Sie zeigt auf der linken Seite die Entwicklung der kontaminierten Proben über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten und auf der rechten Seite über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten die Entwicklung jeder festgestellten möglichen Ursache einer Kontamination mit Mikroorganismen.
Abbildung 6a: Abbildung des CCS-Dashboards. Dieses mag am Anfang einschüchternd aussehen, aber es hilft, mögliche Korrelationen und Ursachen eines höheren Prozentsatzes kontaminierter Proben aufzudecken. Der linke Teil zeigt den Prozentsatz der kontaminierten Proben über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten, während die rechte Seite über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten den Wert der möglichen Ursachen einer Kontamination zeigt. Der Vergleich der beiden Teile in dieser Ansicht kann helfen, Korrelationen und Ursachen der Kontamination aufzudecken, die näher zu untersuchen sind.
Diese Ansicht mag am Anfang "aufdringlich" wirken und man denkt vielleicht: "Oh je, so viele Farben!". Schaut man aber genauer, erkennt man mögliche Korrelationen zwischen einem höheren Prozentsatz kontaminierter Proben und dem probenehmenden "Personal", der Nutzung von "Anlage 1" oder der Probennahme durch "Probenehmer/in 22". Der Anteil der Probennahme durch "Personal" stieg Anfang Juli 2018 zur gleichen Zeit wie der Prozentsatz der kontaminierten Proben an und beide nahmen Anfang Oktober wieder ab. Der Anteil der Proben, die in "Anlage 1" genommen wurden, stieg im Januar 2019 gleichzeitig mit dem Prozentsatz der kontaminierten Proben an. Der Anteil der Proben, die von "Probenehmer/ in 22" genommen wurden, sank im März 2018 gleichzeitig mit dem Prozentsatz der kontaminierten Proben. Diese Korrelationen sind für das trainierte Auge ersichtlich. Machen Sie es sich einfacher, und legen Sie die Kurve, die den Prozentsatz der kontaminierten Proben darstellt (vergleiche die roten Kurven, die in Abbildung 6b jedes Diagramm "Ursache" (driver) überdecken), auf jedes Diagramm der Ursachen, um diese Korrelationen leicht zu entdecken. Das Zeigen und das Verdecken der roten Linie erfolgen bei Microsoft Power BI mit einem einzigen Klick.
Abbildung 6b: Dasselbe wie Abbildung 6a, wobei das linke Diagramm von den rechten Diagrammen überlagert wird, um mögliche Korrelationen und negative Einflüsse auf die Kontamination der EM-Proben leichter aufzudecken.
Leistungsstarke Instrumente wie Microsoft Power BI ermöglichen es Ihnen, Diagramme einfach zu filtern und in Bezug auf einen spezifischen Parameter ins Detail zu gehen. Abbildung 7 zeigt auf der linken Seite eine Rangliste festgestellter Mikroorganismen mit der Anzahl der Proben, in denen sie festgestellt wurden. "Staphylococcus hominis" ist der häufigste Mikroorganismus, gefolgt von "Staphylococcus epidermidis". Das Diagramm auf der rechten Seite zeigt die Anzahl der Proben, in denen der Mikroorganismus im Zeitverlauf festgestellt wurde. Indem Sie einfach nur auf den Mikroorganismus auf dem linken Diagramm klicken, filtert Microsoft Power BI das Diagramm auf der rechten Seite, sodass nur die Kontamination mit diesem bestimmten Mikroorganismus im Zeitverlauf gezeigt wird. Ein kleiner, aber wichtiger Einschub: Hätten Sie die Datenstruktur so gelassen, wie sie in dem Excel-Sheet kodiert war, d. h. eine einzige Tabelle mit allen Daten, wäre es Ihnen nicht möglich gewesen, die Proben zu zeigen, in denen gleichzeitig mehrere Mikroorganismen festgestellt wurden. Das Entkoppeln der festgestellten Mikroorganismen von den Proben, wie dies in der Datenstruktur in Abbildung 3 gezeigt wird, ermöglicht es Ihnen hier, alle Proben zu zeigen, in denen der ausgewählte Mikroorganismus festgestellt wurde, selbst die Proben, in denen noch weitere Mikroorganismen festgestellt wurden. Deshalb ist es wichtig, Ihre Daten richtig zu strukturieren.
Abbildung 7: Mit nur einem Klick können Sie in Bezug auf die Entdeckung von "Staphylococcus epidermidis" in Proben im Zeitverlauf ins Detail gehen. Das linke Diagramm zeigt die festgestellten Mikroorganismen und die Anzahl der betroffenen Proben, während das rechte Diagramm die Feststellung dieser Mikroorganismen in den EM-Proben im Zeitverlauf zeigt.
Jetzt könnten Sie sagen: Es reicht mit den Proben, was ist mit den Herstellungschargen? Wie viele Chargen desselben Produktes werden benötigt, um mindestens eine Charge ohne kontaminierte EM-Probe zu erhalten? Abbildung 8a zeigt im Zeitverlauf die Anzahl der Chargen, die benötigt werden, um mit einer Sicherheit von 80 %, 95 % und 98 % mindestens eine Charge ohne kontaminierte Probe zu erhalten. Wie wird dies berechnet? Betrachten Sie den Prozentsatz der kontaminierten Chargen über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten - dasselbe Prinzip wie es oben für die kontaminierten Proben erklärt wurde - und bestimmen Sie diesen Wert als Wahrscheinlichkeit einer kontaminierten Probe "q". Berechnen Sie nun die Wahrscheinlichkeit, wenigstens eine Charge ohne kontaminierte Probe zu haben, unter Verwendung der Binomialverteilung:
Wahrscheinlichkeit (Charge ohne kontaminierte Probe ≥1) ≥95%
Dies entspricht:
1 - Wahrscheinlichkeit (Charge ohne kontaminierte Probe =0) ≥95%
Das kann folgendermaßen umgestellt werden:
wo 
der Binominalkoeff izient ist, n die Anzahl der Chargen und p die Wahrscheinlichkeit einer nicht kontaminierten
Charge.
Die Gleichung kann umgestellt werden, indem q=1-p, die Wahrscheinlichkeit einer kontaminierten Charge, verwendet
wird:
Eine Auflösung der Gleichung nach n führt uns zu den Kurven in Abbildung 8a (auf der Folgeseite).
Abbildung 8b (auf der Folgeseite) zeigt die Entwicklung der benötigten Chargen, um zumindest eine Charge ohne kontaminierte Proben zu haben, in Abhängigkeit der benötigten Sicherheit (80 %, 95 % oder 98 %). Je wichtiger es ist, pünktlich eine Charge ohne Kontamination vorzulegen, desto höher werden Sie diese Sicherheit/Wahrscheinlichkeit festlegen. 2018 war das beste Jahr, da in dem Jahr für dieselbe Sicherheit, wenigstens eine Charge ohne kontaminierte Proben zu haben, weniger Chargen benötigt wurden. Dies stimmt mit dem Diagramm auf der linken Seite überein, bei dem der Prozentsatz der kontaminierten Chargen 2018 bei der höchsten Anzahl von Chargen über die drei Jahre hinweg am niedrigsten ist.
Abbildung 8a: Auf der linken Seite zeigt ein "Mekko-Diagramm" die Entwicklung kontaminierter Chargen (Lots) im Zeitverlauf. Auf der rechten Seite zeigt ein gestuftes Liniendiagramm, das auf den Daten über einen rollierenden Zeitraum von drei Monaten basiert, die Anzahl der Chargen, die benötigt werden, um mindestens eine Charge ohne kontaminierte Probe bei den drei ausgewählten erforderlichen Sicherheiten von 80 %, 95 %, 98 % zu liefern.
Abbildung 8b: Auf der linken Seite zeigt ein "Mekko-Diagramm" die Entwicklung kontaminierter Chargen (Lots) im Zeitverlauf. Auf der rechten Seite zeigt ein gestuftes Liniendiagramm die Anzahl der Chargen, die abhängig von der erforderlichen Sicherheit benötigt werden, um zumindest eine Charge ohne kontaminierte Probe zu liefern (je höher die erforderliche Sicherheit, desto größer die Anzahl der erforderlichen Chargen).
Leistungsfähige Datenanalyseinstrumente wie Microsoft Power BI ermöglichen Ihnen die Erstellung von Hilfsmitteln, wie dem in Abbildung 9a dargestellten, die es den Anwender/innen ermöglichen, potenzielle Gründe für die Kontamination von Proben zu erkennen, indem sie gleichzeitig mehrere Parameter betrachten. Wie? Das linke Diagramm zeigt die Proben im Zeit- verlauf mit einer KBE>0 und hebt die kontaminierten Proben und die Proben, die die Warngrenze erreichen, hervor. Wenn Sie bei den kontaminierten Proben ein bestimmtes Datum anklicken - etwa den 5. Januar 2018 - erscheinen in der darunter stehenden Tabelle die Proben, bei denen an dem Tag eine Kontamination festgestellt wurde. Anwender/innen können dann auf eine bestimmte Probe klicken, um genauere Angaben zu erhalten - Proben-ID 554. Die sechs Diagramme auf der rechten Seite leuchten auf. Sie zeigen alle Proben, die denselben Mikroorganismus bzw. dieselben Mikroorganismen aufweisen, wie in der ausgewählten Probe. Der im Titel des Diagramms genannte Parameter bleibt derselbe wie in den ausgewählten Proben. So zeigt das Diagramm "Probenehmer/in" beispielsweise all Proben, die der Probenehmer bzw. die Probenehmerin genommen hat, von dem bzw. der die ausgewählte Probe stammt ("COL 22") und in denen derselbe Mikroorganismus festgestellt wurde ("Staphylococcus capitis"). Die Anwender/ innen können auf die Probe "COL 22" klicken, die am 22. Dezember 2017 genommen wurde, um zu sehen, ob möglicherweise der Probenehmer bzw. die Probenehmerin die Ursache für die Kontamination ist (vergleiche Abbildung 9b). In diesem Fall können die Anwender/innen leicht erkennen, dass es eine andere Charge desselben Produkts gibt, bei der die Art der Probennahme ("Sedimentationsplatten"), das Produkt ("Produkt 2"), der Probenehmer bzw. die Probenehmerin ("COL 22") und der Mikroorganismus ("Staphylococcus capitis") mit der Probe übereinstimmt, bei der am 5. Januar 2018 eine Kontamination festgestellt wurde. Könnte es eine Verbindung zwischen dem Probenehmer bzw. der Probenehmerin und der Kontamination vom 5. Januar 2018 geben, die zu der kontaminierten Probe und Charge geführt hat?
Abbildung 9a: Hilfsmittel des CCS-Dashboards, um genauere Angaben zu der kontaminierten Probe zu erhalten und festzustellen, was möglicherweise die Ursache der Kontamination sein könnte (z. B. Probenehmer, Probenahmeort, Produktionsstufe).
Abbildung 9b: Hilfsmittel des CCS-Dashboards, um genauere Angaben zu der kontaminierten Probe zu erhalten und festzustellen, was möglicherweise die Ursache der Kontamination sein könnte (z. B. Probenehmer, Probenahmeort, Produktionsstufe).
Ausblick
Stellen Sie sich vor, dass in dieses CCS-Dashboard KI, Algorithmen des maschinellen Lernens und Systeme, die die Daten in Echtzeit lesen, integriert werden. Damit kann die Ermittlung der Wichtigkeit jeder Kontrolle in Bezug auf eine Kontamination unter Verwendung historischer Daten automatisiert werden. Des Weiteren können die aktuellen Kontrollwerte abgelesen und die Wahrscheinlichkeit einer Kontamination vorhergesagt werden, indem bereits vor dem Starten der Produktionschargen historische Daten verwendet werden. Dann könnten Sie die Maßnahmen und Kontrollen anpassen, um die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Charge zu maximieren, ohne dass dies mit Kosten verbunden wäre und Sie könnten die Produktion beginnen, nachdem Sie die Chancen auf Erfolg maximiert hätten. Stellen Sie sich vor, wie viel dabei eingespart werden könnte! Die Zukunft ist nahe.
Seminarempfehlung
Neuss, Germany26/27 November 2024
Alternative and Rapid Microbiological Methods
Es beginnt alles mit der Verbesserung der erhobenen Daten, indem die Dateneingabeinstrumente verbessert und die Definitionen über Produktionsstätten und Länder hinweg angeglichen werden. Das wird die Investitionen in die Datenbereinigung senken und ein schnelleres Einlesen der Daten in Anwendungen mit KI und maschinellem Lernen ermöglichen.
Fazit
Die Verwendung moderner Instrumente wie Microsoft Power BI oder ähnlicher Anwendungen ermöglicht die Datenerfassung von verschiedenen Quellen und die Analyse der Daten , um die Ermittlung der der Kontamination möglicherweise zugrunde liegenden Ursachen zu unterstützen, während gleichzeitig fast in Echtzeit eine holistische Ansicht der CCS-Trends und -Leistung geboten wird.
Das Erstellen eines CCS-Dashboards beginnt mit der Bereinigung der Daten. Danach ist es von grundlegender Bedeutung, den idealen Weg für die Strukturierung der Daten zu finden. Hier muss gründlich nachgedacht werden - überstürzen Sie diesen Schritt nicht. Der letzte Schritt, die Visualisierung, ist eine gemeinsame Entwicklung zwischen Ihnen und Ihrer Zielgruppe. Wählen Sie die Ansichten sorgfältig aus, damit diese Ihre Zielgruppe nicht überfordern, ihr aber dennoch wichtige Einblicke gewähren und es ihr ermöglichen, einfach die den Problemen zugrunde liegenden Ursachen sowie die Maßnahmen zu ihrer Behebung zu finden. Mit etwas Übung wird Ihnen dies leichter fallen und es Ihnen ermöglichen, dieses fein austarierte Gleichgewicht zu finden.
Eine solche Analyse fast in Echtzeit bietet ähnliche oder sogar detailliertere Informationen als die Analyse in den jährlichen Berichten zur Produktüberprüfung. Darüber hinaus kann sie auch Gesamtleistungsindikatoren für verschiedene wesentliche Leistungsindikatoren der Kontaminationskontrollstrategie (CCS) liefern, die für das obere Management oder die Entscheidungsträger hilfreich sind. Schließlich ermöglicht das CCS-Dashboard "fortlaufend" regelmäßige Überprüfungen der CCS-Leistung, was zu schnelleren Kontrollen der Wirksamkeit von Änderungen oder Verbesserungen führt, die im pharmazeutischen Qualitätssystem durchgeführt wurden, um die kontinuierliche Sicherung der Kontaminationskontrolle zu gewährleisten.
Über die Autoren:
Walid El Azab
... ist Industriepharmazeut und Qualified Person (QP) mit 15 Jahren Erfahrung in den Bereichen Kontaminationskontrolle, Prüfbereitschaft und Produktfreigabe.
Shady El Azab
... leitet derzeit die Vertriebsstrategie bei Verisure Belgien und nutzt Datenanalysen zur Steigerung von Umsatz und Produktivität.
Fußnoten:
1 Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (Aug 2022)
2 El Azab W., Contamination Control Strategy: Implementation Roadmap, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, März 2021
3 ECA CCS guideline, How to Develop and Document a Contamination Control Strategy, Stand: 13. Dezember 2022: https://www.eca-foundation.org/news/ccs-task-force-issues-new-guideline.html
4 El Azab W, Hoenen I., Contamination Control Strategy: practices & a case study of a CCS implementation, La Vague, Januar 2022
5 PIC/S Leitfäden Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments (Juli 2021)
6 Jones B., Data Literacy Fundamentals, Understanding the Power & Value of Data, Data Literacy Press, 1. Ausgabe (2020)
