Fragen und Antworten zu Reinigungsvalidierung – Teil 2
Im März 2022 führte die ECA Academy erneut ein Online Training zu Reinigungsvalidierung durch - währenddessen die Teilnehmer viele Fragen hatten. Aufgrund der großen Anzahl beantworteter Fragen haben wir diesen Beitrag geteilt. Nachfolgend finden Sie den zweiten Teil der Fragen, die der Referent Robert G. Schwarz vom FH Campus in Wien beantwortete.
Teil 1: Fragen und Antworten zu Reinigungsvalidierung finden Sie hier
Alle Antworten spiegeln die Meinung des Referenten wider und basieren auf seinen Erfahrungen.
40. Wäre ein Bracketing-Ansatz für einen biotechnologischen Prozess geeignet?
Allgemein gesprochen - ja, das könnte eine Option sein.
41. Wie ist mit der Reinigungsvalidierung bei gemeinsam genutzten Anlagen (mit pharmazeutischen Produkten und bioaktiven Zusatzstoffen) umzugehen?
Zunächst ist zu prüfen, ob eine "shared facility" in Frage kommt. Eine "shared facility" bedeutet nicht notwendigerweise Multiprodukt- Equipment. Insbesondere, wenn wir geschlossene Prozesse und/oder CIP (Cleaning in Place)-Reinigung haben, ist dies weniger kritisch. Multiprodukt-Anlagen sind manchmal besser als dedizierte Anlagen, die in einer gemeinsamen COP (Cleaning out of Place)-Waschanlage gereinigt werden - Trennungsproblem in der Waschanlage selbst - eine Produktwechselreinigung mit leerer Kammer erforderlich. Bei Multiprodukt- Equipment sind die Entwicklung des Reinigungsprozesses und die Studien im Labormaßstab schwieriger als die Reinigungsvalidierung selbst. Es könnte ein "hartes" Bracketing durchgeführt werden, das ein Produkt- und Geräte-Bracketing mit einer fundierten und rückverfolgbaren Produkt-Ausrüstungs-Matrix umfasst. Dadurch könnte der Aufwand für die Reinigungsvalidierung erheblich verringert werden - ein Worst-Case-Produkt mit einer Worst-Case-Anlage deckt "alles andere" ab. Nachteilig ist das Fehlen eines optimierten Reinigungsprozesses für die verschiedenen Produkt-Anlagen-Kombinationen. Wenn dies der gewünschte Weg ist, ist weniger Bracketing möglich, da Bracketing über verschiedene Reinigungsprozesse nur in sehr seltenen Fällen von den Behörden akzeptiert wird. Wenn es sich bei allen Produkten um Makromoleküle/Proteine handelt, würde ich außerdem eine Inaktivierungs der Verwendung von HBELs vorziehen.
42. Müssen wir eine vollständige Koloniebildende Einheiten (KBE)-Zählung mit identifizierten Mikroben für nicht sterile Stoffe vornehmen oder ist ein allgemeines Screening zulässig?
Die KBE-Zählung ist erforderlich. Eine Identifizierung ist in der Regel nicht notwendig, da unerwünschte Mikroorganismen nur für die Prüfung der Keimbelastung des Produkts selbst relevant sind. Darüber hinaus würde ich empfehlen, auch Endotoxin- Tests durchzuführen.
43. Wie legen Sie die Grenzwerte für Bioburden fest - nach welchen Grundsätzen wird vorgegangen?
In der Regel bildet die zulässige Keimbelastung im Produkt die Grundlage. Sie wird von der absolut zulässigen Menge an Mikroorganismen in der kleinsten Charge auf die Oberfläche zurückgerechnet. Bei Spülproben muss das Volumen des letzten Spülschritts und das Probenvolumen berücksichtigt werden. Wenn eine offene Lagerung von Geräten möglich ist, ist zusätzlich eine Gegenprüfung der Bioburden-Grenzwerte für die Reinraumklasse des Lagerbereichs für Oberflächen erforderlich.
44. Für die Hersteller von Hilfsstoffen ist es schwierig zu beurteilen, was "unbedenklich für den Patienten" bedeutet, da die Anwendung meist nicht genau bekannt ist. Haben Sie eine Empfehlung?
Grenzwerte sind die Anforderungen der Kunden, auch intern, die die Hilfsstoffe für die Endformulierung von Arzneimitteln verwenden. Diese werden in der Regel in einer Qualitätsvereinbarung festgelegt, die zu einer Wareneingangsspezifikation führt.
45. Die Healt Based Exposure Limit (HBEL)-Leitlinie der European Medicines Agency (EMA) schreibt vor, die Permitted Daily Exposure (PDE) mit dem No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) zu berechnen, und der NOAEL wird auf der Grundlage der verfügbaren Human- und Tierdaten gewählt. Warum No Observed Effect Level (NOEL) gegenüber NOAEL vorziehen?
Ich schlage vor, NOEL zu verwenden, weil eine erwünschte Wirkung von Produkt 1 bei Patient A eine unerwünschte Wirkung bei Patient B sein könnte, der Produkt 2 verwendet.
46. Bezüglich der automatischen Reinigung: Wir wollen bei unserer Reinigungsvalidierung eine Washbox implementieren - wenn wir die Programme später anpassen, müssen wir dann die Reinigungsvalidierung mit 3 Läufen komplett wiederholen?
Je nach Umfang der Änderung kann es sich um eine Risikobewertung handeln, bei der die Anpassung als geringfügig eingestuft wird und vielleicht nur ein Verifizierungslauf (zur Untermauerung dieser Hypothese mit Daten) erforderlich ist, oder es könnte sich um eine größere Auswirkung handeln, bei der eine vollständige Revalidierung erforderlich ist.
47. Wo sind zuverlässige toxikologische Studiendaten verfügbar? Gilt die Frage auch für pharmakologische Daten und Studiendaten?
Wenn Sie eine Contract Manufacturing Organisation (CMO, "Lohnhesteller") sind, erhalten Sie die Daten vom Lizenzinhaber des von Ihnen hergestellten Produkts. Es ist Teil der klinischen Entwicklung, diese Daten in den klinischen Phasen für Hersteller von pharmazeutischen Produkten zu generieren. Wenn Sie Generika herstellen, können Sie die Daten vom Patentinhaber erhalten.
Meines Wissens gibt es keine frei verfügbare Literatur für HBEL. Auswahl von Lieferanten für "gängige" niedermolekulare Wirkstoffe:
https://www.freyrsolutions.com/permitted-daily-exposurepde-calculation
http://www.socosur.eu/PDEs/List.sls
https://kktechnolegal.com/toxicological-assessments/
48. Wer sollte in der Regel NOAEL, F1-F5 bestimmen und die PDE berechnen?
Gemäß der "Shared Facilities Guideline" der EMA ist dies die Aufgabe eines Toxikologen, wobei die Anforderungen auch in den ebenfalls von der EMA veröffentlichten Q&As zu dieser Leitlinie genannt werden:
"Gesundheitsbasierte Expositionsgrenzwerte sollten von einer Person bestimmt werden, die über angemessene Fachkenntnisse und Erfahrung in Toxikologie/Pharmakologie, Vertrautheit mit Arzneimitteln sowie Erfahrung in der Bestimmung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte wie z. B. Arbeitsplatzgrenzwerte (Occupational Exposure Levels - OEL) oder zulässige tägliche Exposition (PDE) verfügt.
Werden Sachverständige mit der Erstellung der HBEL beauftragt, sollten vor der Erstellung der HBEL vertragliche Vereinbarungen in Übereinstimmung mit Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens, Teil I vor der Durchführung der Arbeiten abgeschlossen werden. Es ist nicht akzeptabel, wenn Hersteller HBEL-Bewertungen "kaufen", ohne eine Bewertung der Eignung des Anbieters (einschließlich des spezifischen technischen Sachverständigen) als qualifizierter Auftragnehmer zu dokumentieren."
49. Gibt es eine Möglichkeit, den Maximal Allowable Carry Over (MACO) nur auf der Grundlage der NOEL ohne therapeutische Dosis zu berechnen?
Die einzige Möglichkeit wäre die Annahme, dass die therapeutische Dosis dem Volumen der gesamten Charge entspricht, was in der Regel zu einer sehr niedrigen MACO führt. Manchmal sogar unter der Nachweisgrenze (LOQ) der Analysemethode für einige Akzeptanzgrenzen.
50. Volumen der Spüllösung - ist dies gleich dem Probenvolumen?
Nein, das Volumen der Spüllösung ist das gesamte Volumen, das für den Spülschritt verwendet wird, bei dem die Spülprobe gezogen wird. Für die Letztspülung wird es durch den Reinigungsprozess bestimmt, für die Lösungsmittelspülung ("solvent rinse") sollte es ein Mindestvolumen sein, das die gesamte Produktberührte Oberfläche bedeckt.
51. Ist eine begleitende (concurrent) Validierung zulässig?
Ja.
52. Dirty Equipment Hold Time (DEHT) muss bei der Erstvalidierung validiert werden, kann aber beim Reinigungsmonitoring eliminiert werden? Trifft dies zu? Müssen Clean Equipment Hold Time (CEHT)-Studien in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden?
Normalerweise ist DEHT nicht jedes Mal Teil des Reinigungsmonitoring. Für CEHT würde ich empfehlen, nach einem Wartungsstillstand eine Probenahme durchzuführen, die Teil des Programms zur vorbeugenden Wartung sein sollte.
53. Fällt die Sterilisation der Ausrüstung in den Geltungsbereich der Reinigungsvalidierung, wenn sie ein letzter Schritt der "Reinigung" ist?
Nein, dies hat nur Auswirkungen auf die Definition von CEHT.
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54. Wenn nach einem Reinigungsprozess (CIP-Chromatographiesäule) ein/mehrere Parameter OOL sind, ist es dann erforderlich, dies als Abweichung zu registrieren, oder können wir einen erneuten Reinigungsprozess durchführen, bis ein akzeptabler Wert erreicht ist?
Nein, dies würde gegen die Validierung des Reinigungsprozesses verstoßen und es könnte angenommen werden, dass der Prozess nicht robust ist. Eine Reinigung, bis die Akzeptanzgrenzen erreicht sind, ist vergleichbar damit, Konformität in einen Prozess "hinein zu prüfen" " (testing into compliance).
55. Welche Studien zur NOAEL-Bestimmung sind bei der Berechnung der PDE bevorzugt zu verwenden (Mensch/Hund/ Ratte)? Wenn sie alle unterschiedliche Dauer und Werte des NOAEL haben?
Obwohl ich kein Toxikologe bin, wird entweder der Wert für die Spezies verwendet, bei der das Arzneimittel angewendet wird, oder die "nächstgelegene" Spezies, d. h. die Spezies mit der vergleichbarsten Physiologie, oder, was ich normalerweise empfehle, wenn ich die Gelegenheit habe, die Tox-Bewertung mit ihrem Verfasser zu besprechen, alle verschiedenen PDEs zu berechnen und den strengsten Wert zu verwenden. Manchmal ist es sogar notwendig, HBELs auf der Grundlage von Daten neu zu bewerten, die während der Phase IV der klinischen Prüfung (Pharmakovigilanz) gesammelt wurden, wenn das Produkt bereits auf dem Markt ist. Dies spiegelt den Lebenszyklusansatz jeder Validierungsstrategie wider.
56. Reinigungsmonitoring, wenn Sie nicht mit dem Worst- Case-Produkt herstellen: brauchen Sie dafür eine Risikobewertung?
Normalerweise ist es nicht notwendig, das Worst-Case-Produkt für das Reinigungsmonitoring zu verwenden. Wenn in dem Zeitraum, in dem eine Reinigungsüberwachung durchgeführt werden muss, kein Reinigungsprozess stattfindet, würde ich empfehlen, dieses Szenario im Master Validierungsplan (MVP) oder in der SOP für das Reinigungsmonitoring zu beschreiben und das Reinigungsmonitoring bei der ersten Durchführung des Reinigungsprozesses durchzuführen. Manche Kollegen machen dies sogar dreimal, wenn die Überschreitung der Monitoringfrequenz erheblich ist.
57. Makromoleküle/Peptide: könnten die Rückstände als "Nahrungsquelle" für Mikroorganismen dienen?
Ja, aber das wird durch die Clean Hold Time (CHT) abgedeckt.
58. DEHT: Ist dies eine Art von Kunststoff (z. B. Dioctylterephthalat - nicht-phthalathaltiger Weichmacher)?
Nein, es ist die Abkürzung für "Dirty Equipment Hold Time", die oft synonym für DHT (Dirty Hold Time) verwendet wird.
59. Wenn keine DHT validiert wird, ist es dann in Ordnung, 24 Stunden als Standard zu verwenden?
Nein, die DHT muss bei der Reinigungsvalidierung gemäß Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens berücksichtigt werden. Sie können die 24h nicht mit Daten belegen, wenn Sie diese Zeit wählen würden.
60. Empfehlen Sie die Reinigung der Ausrüstung vor dem Prozess, auch wenn sie innerhalb der Haltezeit der vorherigen Prozessreinigung liegt?
Normalerweise ist das nicht notwendig, aber es hängt von den Lagerbedingungen ab. Ich würde diese lieber optimieren als eine erneute Reinigung durchzuführen.
61. Ist es bei einer dedizierten Anlage zulässig, die Prüfung nach drei konformen Reinigungsvalidierungsläufen (Ergebnisse und Reinigungszyklus in Ordnung) abzubrechen, ohne dass der Bericht fertiggestellt ist (z. B. bei einem sehr engen Produktionsplan)?
Wenn die drei Durchläufe in der Risikobewertung/Protokoll für die Reinigungsvalidierung als ausreichend definiert sind und nur der Bericht aus formaler Sicht fehlt, muss jede produzierte Charge unter Quarantäne gestellt werden, bis der endgültige Bericht genehmigt ist, aber die Routineproduktion kann beginnen.
62. Ist es möglich, eine Reinigungsvalidierung durchzuführen und dann Prozesskontrollproben zu nehmen, anstatt lange Kampagnen zu validieren?
Sie können immer eine Reinigungsverifizierung anstelle einer Reinigungsvalidierung durchführen, aber wenn eine Probe Out of Limit (OOL) ist, müssen Sie eine Abweichung eröffnen und im schlimmsten Fall die Kampagne vorab beenden. Außerdem müssen Sie dann nach jeder Reinigung Proben in vollem Umfang nehmen.
63. Müssen Sie bei jedem hergestellten Produkt Inaktivierungsstudien durchführen?
Bei Makromolekülen sollten sie für jeden Stoff durchgeführt werden, bei dem man nicht die HBEL/PDE-Strategie verfolgt.
64. Sollte die Spülprobenmatrix in biotechnologischen Verfahren in WFI entnommen werden? Kann sie in Äquilibrierungspuffer entnommen werden? Können auch andere Puffer wie z. B. NaCl 0,9 % verwendet werden?
Dies hängt von dem zu messenden Parameter und der Analysemethode ab, wenn die Matrixkomponenten die Analyse stören. Generell und aus regulatorischer Sicht ist dies möglich.
65. Wie legen Sie die Total Organcic Carbon (TOC)-Grenzwerte fest, wenn Ihr Chromatographie-Gel bei der Reinigung das organische Material aus seinen eigenen Liganden freisetzt?
Sie müssen davon ausgehen, dass die Quelle des organischen Kohlenstoffs die toxischste Substanz in diesem Produktionsschritt ist, und den entsprechenden Grenzwert verwenden. Wenn dies praktisch nicht möglich ist, muss ein anderer Parameter, normalerweise eine substanzspezifische Analysemethode, festgelegt werden.
66. Was können Sie empfehlen, um einen Akzeptanzgrenzwert für Spülproben von Chromatographiesäulen festzulegen, wenn diese Ausrüstung nicht mit WFI in Kontakt ist? Ist es möglich, die Reinigung nur von Wirkstoffen/Hilfsstoffen und nicht von Lösungsmitteln/Elutionsmitteln nachzuweisen?
Dies ist kein Problem, denn Sie können die Spülprobe mit dem Eluierungspuffer durchführen, sofern dies in der Validierung der Analysemethode vorgesehen ist.
67. Was kann bei der Reinigungsvalidierung vereinfacht werden (dedizierte Anlagen)?
Kein Bracketing-Ansatz für Produkte, DHT und CHT müssen begründet werden, keine Studien im Labormaßstab zur Reinigungsfähigkeit. Vielleicht sind auch nur unspezifische Analysenmethoden nötig. Der Grenzwert ist normalerweise höher. Es ist einfacher, mit einer Reinigungsüberprüfung am Anfang zu beginnen, um Daten zu erhalten, und nach genügend Proben aufzuhören, um zu zeigen, dass der Prozess validiert ist.
68. Herstellung von Arzneimitteln: Gibt es Erfahrungen mit Regierungsbehörden (insbesondere lateinamerikanische Länder (Brasilien, Peru, ...)), wenn wir mehrere Bioprodukte auf derselben Anlage herstellen? Und einige Produkte sind monoklonale Antikörper, andere Proteinmoleküle, mRNA, die Reinigung ist validiert?
Eine gute Risikobewertung für DHT und CHT (einschl. anderer Probenahmestellen für CHT), Bevorzugung des HBEL-Konzepts für die Abbaustrategie. Bewerten Sie, ob Abbauprodukte potenziell sensibilisierend sind und begründen Sie dies. Angemessene wissenschaftliche Risikobewertung. Meiner Erfahrung nach ist die ANVISA (brasilianische Gesundheitsbehörde) bei vielen Themen vergleichbar streng wie die US-FDA, insbesondere wenn es um Zahlen geht (z. B. ist die ANVISA die einzige Behörde weltweit, die eine Mindestwiederfindung bei Oberflächenkeimbeprobung mit 50 % vorschreibt). Begründen Sie, warum Ihre Wiederfindungsraten für Ihren Zweck akzeptabel sind.
69. Für Mehrzweckgeräte mit großen Molekülen: Ist ein Worst-Case-Konzept immer noch ausreichend oder sollten wir die TOC-Methode anwenden (mit Rückgewinnung für jedes Produkt)?
Meines Erachtens ist eine gut dokumentierte Worst-Case-Strategie mit einem risikobasierten Ansatz immer noch Stand der Technik. Der TOC-Grenzwert ist ohnehin für jedes Produkt spezifisch, da er auf dem TOC-Gehalt Ihres Wirkstoffmoleküls basiert.
70. Reicht der Worst-Case-Fall aus, oder sollten wir mindestens 1x nach jedem Produkt eine Probe nehmen müssen?
Abhängig von der Zuverlässigkeit der Laborstudie im Kleinmaßstab für die Reinigbarkeit könnte es notwendig sein, zu beweisen, dass der Labormaßstab repräsentativ für den Produktionsmaßstab ist, so dass ein Verifizierungslauf mit einem oder mehreren anderen Produkten als dem Worst-Case sinnvoll ist. Dies wird zumindest dann empfohlen, wenn die Laborstudie im kleinen Maßstab kein eindeutiges Worst-Case-Produkt ergibt (z. B. es ist 50 % schwieriger zu reinigen als das am zweitschwierigsten abzureinigende Produkt).
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71. Ist es bei der Einführung eines neuen Produkts ausreichend, mindestens 1x (oder 3x) nach der Herstellung des neuen Produkts Proben zu nehmen, und kann man, wenn alles in Ordnung ist, in die Matrix gehen und nur den "worst case" untersuchen?
Zunächst muss geprüft werden, ob das Produkt auf der Grundlage seiner Toxizität und Abreinigigbarkeit in einer Mehrzweckanlage hergestellt werden kann. Für die Abreinigigbarkeit werden Studien im Labormaßstab empfohlen. Außerdem ist zu bedenken, dass jedes andere Produkt, das in der Zwischenzeit hergestellt wird, unter Quarantäne gestellt werden muss, bis der endgültige Reinigungsvalidierungs-Bericht genehmigt ist. Erst danach könnte es in die Matrix für die Ongoing Cleaning Verification (OCV, Reinigungsmonitoring) aufgenommen werden.
72. Welche Tests werden bei der Herstellung von biologischen Produkten empfohlen?
Wenn Sie mit anorganischen Reinigungsmitteln wie Laugen und Säuren reinigen, sind unspezifische Methoden wie TOC für Produktrückstände in der Regel ausreichend, insbesondere wenn Sie eine vollständige Inaktivierung der aktiven Wirkstoff- Komponenten nachweisen können. Reinigungsmittelrückstände werden über die Leitfähigkeit oder den pH-Wert nachgewiesen. Bioburden und Endotoxine sind besonders wichtig in der biotechnologischen Produktion.
73. Bezüglich der Probenahme: Gibt es einen Leitfaden für die Konsolidierung verschiedener Kunststoffoberflächenmaterialien?
Es gibt keinen Leitfaden für einen solchen Bracketing-Ansatz, Strategie sollte die Minimierung der Vielfalt der Kunststoffmaterialien sein, die in direktem Produktkontakt stehen. In der Regel wird eine Worst-Case-Annahme über unterschiedliche Oberflächenrauigkeiten durchgeführt, wenn keine spezifischen extrahierbaren Stoffe ("extractables") berücksichtigt werden müssen. Meiner Erfahrung nach sind Chlor- oder Brom-Butyl- Kautschuk-Materialien ohne jegliche Beschichtung aufgrund ihrer porösen Oberflächenstruktur eine am schwersten zu reinigende Kunststoffart. Ansonsten sind für Schläuche und Dichtungen, die nicht zum einmaligen Gebrauch bestimmt sind, PTFE (Teflon), Viton und Silikon zu bevorzugen.
74. Was können wir tun, wenn die visuelle Sauberkeit der Ausrüstung wirklich schwer zu einsehbar ist, aber alle anderen Freigabekriterien den Anforderungen entsprechen?
Dies ist in der Regel bei CIP-Systemen und insbesondere bei Rohrleitungen der Fall. Dies wird in einer Risikobewertung behandelt. Einige Unternehmen führen endoskopische Kontrollen im Rahmen der vorbeugenden Wartung bei Produktionsstillstand durch.
75. Zwischen den Reinigungsschritten gibt es auch Haltezeiten. Manchmal sind sie sehr lang. Wie wird das validiert? (Manchmal wird das Gerät einfach in eine Lauge oder etwas Ähnliches gelegt und gelagert)
Wenn die Ausrüstung mit einer Reinigungslösung bedeckt ist, auch wenn es sich nur um WFI handelt, ist dies als Reinigungsschritt zu betrachten, allerdings mit einer bestimmten Dauer. Bei der Risikobewertung der Reinigungsvalidierung ist auch zu prüfen, ob ein Reinigungszyklus im ungünstigsten Fall mit der kürzesten (d. h. schlechtesten Reinigungsfähigkeit) oder der längsten (potenzielle Auswirkungen auf die Ausrüstung und die mikrobielle Vermehrung) Prozessschrittdauer durchgeführt wird, wenn diese Prozessschrittdauer variiert.
76. Ist es möglich, die CEHT nur 2 Mal für 3 Reinigungsläufe zu validieren, weil Teile des Anlagenstrangs für eine andere Produktion benötigt werden (enger Produktionsplan)?
Nicht aufgrund der Argumentation "enger Produktionsplan", und ich würde nicht empfehlen, dies in einer Risikobewertung zu argumentieren.
77. Bezüglich der Kampagnen: Brauchen wir 3 Reinigungsvalidierungsläufe mit der vollen Kampagnenlänge oder reicht ein Lauf mit voller Kampagnenlänge und 2 kürzere Reinigungsvalidierungsläufe aus?
Nein, wenn die Parameter sehr hoch sind, sind es keine drei konsekutiven Läufe mehr. Das könnte man bei einer Risikobewertung argumentieren. Aus meiner Erfahrung heraus würde ich das nicht empfehlen.
78. Wenn Sie beschließen, das Produkt nicht mehr herzustellen, müssen Sie dann ein Reinigungsmonitoring nach der letzten hergestellten Produktcharge durchführen?
Das würde ich empfehlen. Dies entspricht dem Konzept der kalibrierten Instrumente und sollte Teil einer Änderungskontrolle für eine GMP-konforme Stilllegung sein.
Über den Autor:
Robert G. Schwarz
... ist Dozent am FH Campus in Wien. Er hat 20 Jahre praktische Erfahrung in der aseptischen Verarbeitung, Kontaminationskontrolle und Reinraumtechnik.
