GMP Hot Spots im Spiegel der Warning Letters - Freigabeprüfung des Endprodukts
Am Ende eines jeden GMP-gerechten Produktionsprozesses und vor der Freigabe zum Versand steht die Prüfung der Charge auf Konformität der festgelegten Spezifikationen. Für den US-amerikanischen Wirtschaftsraum sind dazu die Vorgaben für die Freigabeprüfung von Endprodukt-Chargen, die im Code of Federal Regulations, 21 CFR 211.165 Testing and release for distribution beschrieben werden, verbindlich. Die 6 Abschnitte dieses Paragraphen enthalten folgende Regelungen:
(a) Vor Freigabe muss jede Endprodukt-Charge auf Einhaltung der Spezifikationen geprüft werden. Dies beinhaltet auch die Prüfung des Wirkstoffs auf Identität und Stärke. Die Freigabe von Radiopharmazeutika mit kurzer Halbwertszeit, an denen Steriltests und/oder Pyrogentests vorgenommen werden, ist erlaubt, bevor die entsprechenden Testergebnisse vorliegen, vorausgesetzt, die Tests werden schnellstmöglich durchgeführt.
(b) An jeder Charge eines Arzneimittels, die frei von unerwünschten Mikroorganismen sein muss, sind geeignete Prüfungen im Labor durchzuführen.
(c) Pläne für Probenahme und Prüfungen müssen in schriftlichen Verfahrensanweisungen beschrieben werden; diese Anweisungen müssen auch Angaben zu Methoden der Probenahme und Anzahl der Einheiten pro Charge enthalten. Die Anweisungen sind verbindlich einzuhalten.
(d) Die Akzeptanzkriterien der von der Qualitätskontrolle durchgeführten Probenahme und Tests müssen ausreichen, um den Nachweis zu erbringen, dass die Arzneimittelchargen alle Spezifikationen und die entsprechenden statistischen Qualitätskontrollkriterien erfüllen. Dies ist die Voraussetzung für die Freigabe. Die Kriterien für die statistische Qualitätskontrolle müssen geeignete Niveaus für die Akzeptanz und/oder Rückweisung enthalten.
(e) Genauigkeit, Empfindlichkeit, Spezifität und Reproduzierbarkeit der Prüfmethoden müssen nachgewiesen und dokumentiert werden. Die Validierung und Dokumentation kann gemäß § 211.194(a)(2) durchgeführt werden.
(f) Arzneimittel, die die festgelegten Normen oder Spezifikationen und alle anderen relevanten Qualitätskontrollkriterien nicht erfüllen, müssen zurückgewiesen werden. Eine Wiederaufarbeitung kann durchgeführt werden. Vor Akzeptanz und Verwendung muss das wiederaufgearbeitete Material die entsprechenden Qualitätsstandards, Spezifikationen und sonstigen relevanten Kriterien erfüllen.
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Das ist die Grundlage, auf der die FDA die GMP-Konformität der Qualitätskontrolle in Arzneimittel-Herstellbetrieben beurteilt.
Für die FDA-Inspektoren enthalten die Guides to Inspections Richtlinien für ihre Arbeit vor Ort:
- FDA Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories (Juli 1993)
- FDA Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (Juli 1993)
Trotz der Tatsache, dass eine Chargenfreigabe erst nach erfolgter Endprüfung eine GMP-Basisanforderung darstellt und die pharmazeutischen Regelwerke dies klar und deutlich beschreiben, stoßen die FDA-Inspektoren vor Ort immer wieder auf teilweise gravierende GMP-Verstöße im Bereich der Qualitätskontrolle von Fertigprodukten.
In der folgenden Grafik ist über einen Zeitraum von 5 Jahren der prozentuale Anteil der an Arzneimittelhersteller adressierten Warning Letters mit Mängeln in Bezug auf die Anforderungen von 211.165 dargestellt.
Abb. 1: Prozentualer Anteil an Warning Letters mit Mängelrügen zu Endproduktprüfungen nach 21 CFR 211.165 der Fiskaljahre 2019 - 2023
Der Anteil an Warning Letters mit Zitaten zu 211.165 hat sich in den letzten beiden Fiskaljahren bei etwas über 40% eingependelt; in absoluten Zahlen waren es 30 Warning Letters im FY 2023 und 18 im FY 2022.
Kategorisierung der GMP-Mängel bei Freigabeprüfungen am Endprodukt
Die in den Warning Letters beschriebenen Mängel lassen sich in folgende Kategorien einteilen:
Keine mikrobiologische
Prüfung Das Fehlen von Prüfungen des Endprodukts auf unerwünschte Mikroorganismen nach 211.165(b) ist einer der am häufigsten genannten GMP-Verstöße in den Warning Letters. Dies beobachteten die FDA-Inspektoren vor allem auch bei den Herstellern von Händedesinfektionsmitteln.
Unvollständige Freigabeprüfung
Dieser Mangel wird fast ebenso häufig beschrieben. Entgegen den Anforderungen von 211.165(a), wonach für die Freigabeprüfung Tests zur Einhaltung der Spezifikationen des Endprodukt sowie Identität und Stärke des Wirkstoffs obligatorisch sind, gaben die Hersteller ihre Arzneimittel auf der Basis unvollständiger Prüfungen (z. B. Geruch, Aussehen oder andere physikalische Parameter) frei; in einzelnen Fällen erfolgte die Freigabe sogar vor Erhalt der Testergebnisse.
Mehrfach wird in den Warning Letters auch das Fehlen von Tests der Endprodukt-Chargen auf Verunreinigungen (Impurities) beschrieben.
Keine Übernahme der Verantwortung für die Freigabeprüfung
Einige Firmen, die das Endprodukt im Auftrag fertigstellen, z. B. nur abfüllen, verlagerten die Verantwortung für die Freigabeprüfung auf den Auftraggeber. Die FDA sieht jedoch die Produktionsstätte, die den letzten Herstellungsschritt unmittelbar vor der Freigabe des Arzneimittels tätigt, in der Pflicht, auch die Chargenfreigabe durchzuführen und wertet dies als GMP-Verstoß.
Keine Rückweisung der Charge nach nicht bestandener Freigabeprüfung
In einigen Fällen hatte die Qualitätskontrolle nach nicht bestandener Endprüfung die Charge nicht zurückgewiesen bzw. gesperrt.
Verwendung nicht validierter Methoden für die Freigabeprüfung
Nach 211.165(e) dürfen nur validierte Methoden für die Freigabeprüfung verwendet werden. Die FDA-Inspektoren entdeckten in einigen Fällen, dass die Qualitätskontrolleinheiten Endprodukt-Chargen nach Prüfung mit nicht validierten Verfahren freigaben.
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Nachforderungen der FDA
In der Regel enthalten die Warning Letters zu jedem GMP-Mangel, der im Zusammenhang mit einem der CFR 211-Paragraphen steht, eine Nachforderung von Dokumenten und Nachweisen. Im Fall von 211.165 verlangt die FDA folgendes:
- Eine Liste chemischer und mikrobiologischer Spezifikationen des Endprodukts zusammen mit den jeweiligen Prüfverfahren.
- Aktionsplan und Zeitplan für die vollständige chemische und mikrobiologische Prüfung von Rückstellmustern aller zum Datum der Warning Letters noch nicht abgelaufener Chargen, die in die USA geliefert wurden.
- Eine Zusammenfassung der Testergebnisse der Rückstellmuster
- Eine vollständige, unabhängige Bewertung der Methoden, Verfahren, Ausrüstung, Dokumentation der Qualitätskontrolleinheit sowie der Kompetenz der Analytiker und darauf basierend einen ausführlichen Plan zur Behebung der Mängel und zur Bewertung der Wirksamkeit des Laborsystems.
Können diese Nachweise bei einer FDA-Inspektion vorgelegt werden, sollte das Thema „Freigabeprüfung“ keine Probleme bereiten.
| Hinweis: Im Mitgliederbereich der ECA Website finden Sie die kompletten Analysen der Warning Letters der Fiskaljahre 2022 und 2023 sowie weitere in diesem Kontext relevante Dokumente. |
Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.
