GMP Update 2021/2022 NEU
Auch das Jahr 2021 war geprägt von pandemiebedingten Einschränkungen. Homeoffice-Regelungen und Reisebeschränkungen betrafen nicht nur die pharmazeutische Industrie, sondern auch die Behörden weltweit. Viele wichtige Tätigkeiten mussten und müssen weiterhin online durchgeführt werden; auch Audits, Inspektionen und Freigaben. Und auch der Brexit hat für einige nötige Umstellungen und Anpassungen gesorgt. Dennoch waren die Behörden nicht nur mit der Pandemie beschäftigt und es gab einige Veröffentlichungen auch zu anderen Themen. Im nachfolgenden Artikel finden Sie zusammengefasst einige der Highlights.
Revision des AMG
Im Zuge der Umsetzung der EU-Tierarzneimittelverordnung wurde in Deutschland ein eigenständiges Tierarzneimittelgesetz eingeführt. Dies hatte auch Auswirkungen auf das AMG. So wurden die Passagen mit Bezug auf Tierarzneimittel gestrichen oder entsprechend sprachlich umstrukturiert. Die 17. AMG-Novelle1 ist am 1. November 2021 in Kraft getreten.
Präzisiert wurden Abschnitte bezüglich des sog. Antibiotikaminimierungskonzepts aus der 16. AMG-Novelle und der dem Bundesinstitut für Risikobewertung zum Zweck der Durchführung einer Risikobewertung mitzuteilenden Daten.
Neues Tierarzneimittelgesetz
Als EU-Verordnung (Regulation) gilt die am 28. Januar 2022 in Kraft getretene EU-Tierarzneimittelverordnung (Verordnung (EU) 2019/6) unmittelbar in den Mitgliedstaaten. Diese Verordnung umfasst Bestimmungen zur Zulassung, Maßnahmen nach der Zulassung, zur Herstellung, Einfuhr, Ausfuhr, Abgabe und Anwendung von Tierarzneimitteln sowie zu Beschränkungen und Sanktionen. Sie löst die geltende Tierarzneimittel- Richtlinie (Directive) 2001/82/EG ab.
Zur Umsetzung wurde in Deutschland ein komplett neues Tierarzneimittelgesetz eingeführt. Dieses wurde im Oktober im Bundesgesetzblatt verkündet2 und tritt zum 28. Januar 2022 in Kraft. Allerdings bat der Bundesrat bereits im Beschlussverfahren die Regierung darum, "zeitnah in einem weiteren Gesetzgebungsverfahren die im Gesetzgebungsverfahren deutlich gewordenen Schnittstellen und Rechtsunsicherheiten auszuräumen".
EU: weitere Verlängerung von GMP und GDP
Zertifikaten Bereits im April 2020 wurde von der Europäischen Arzneimittel- Agentur EMA gemeinsam mit den Leitern der Arzneimittelagenturen (HMA) und der Europäischen Kommission verlautbart, dass aufgrund pandemiebedingter Sicherheitsmaßnahmen und Reisebeschränkungen und der damit verbundenen Einschränkungen bei Inspektionen, auslaufende GMP und GDP-Zertifikate sowie zeitlich begrenzte Herstellungs-, Einfuhr- und Großhandelsgenehmigungen bis Ende 2021 verlängert werden. Zum Ablauf der Frist bestanden aber viele der Einschränkungen weiterhin, auch wenn zum Teil Inspektionstätigkeiten wieder aufgenommen wurden. Daher wurden die entsprechenden Gültigkeiten erneut verlängert.
Hierfür wurde am 30. September 2021 eine Revision der "Notice to Stakeholders: Questions and answers on Regulatory Expectations for Medicinal Products for Human Use during the Covid-19 Pandemic" veröffentlicht (nun in Version 4)3.
Für Standorte in und außerhalb der EU und des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) werden die Zertifikate automatisch bis Ende 2022 verlängert. Es gibt aber auch Ausnahmen:
- die Gültigkeitsdauer ist in den erläuternden Bemerkungen des Zertifikats eingeschränkt
- die ausstellende/überwachende Behörde sieht sich genötigt, Maßnahmen zu ergreifen, die sich auf die Gültigkeit des Zertifikats auswirken.
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Remote Audits/ Distant Assessments
Als die GMP-Vorgaben und Vorschriften geschrieben und eingeführt wurden, hatte niemand an eine Pandemie oder Ähnliches gedacht. Fernbewertungen bzw. Distant Assessments oder auch Remote Audits, wie wir es seit Neuestem verstehen, also z. B. mit direkter Video- und Audiokommunikation, waren bislang nicht thematisiert oder gar geregelt. Bereits 2020 wurde dann ein Fragen- und Antworten-Dokument der EMA erstellt, welches zumindest Fernbewertungen durch die Behörden thematisiert. Im Jahr 2021 gab es Veröffentlichungen weiterer Behörden:
PMDA: Die japanische Behörde für Arzneimittel und Medizinprodukte (PMDA) hat eine englische Version der "Procedure for Remote Inspection as a part of compliance inspection on drugs and regenerative medical products"4 veröffentlicht. Das Dokument beschreibt den konkreten Ablauf einer Ferninspektion, verdeutlicht das Vorgehen mit den notwendigen Dokumenten und beschreibt die Erwartungen an Videokonferenzsysteme.
FDA: Die FDA hat eine Guidance for Industry5 veröffentlicht, die sich der Thematik annimmt. Wer nun hoffte, damit werde die FDA Fernbewertungen mit dem gleichen oder einem vergleichbaren Stellenwert einer Inspektion vor Ort durchführen, sieht sich getäuscht. Schon der Titel "Remote Interactive Evaluations" vermeidet das Wort Inspektion oder Audit. In einer Fußnote wird erklärt, dass diese Fernbewertungen nicht der gesetzlichen Definition einer Inspektion entsprechen. Letztendlich dient eine solche Fernbewertung als Ergänzung zu einer Inspektion. Das beschriebene Vorgehen ist einer virtuellen Inspektion sehr ähnlich; so können "Livestreaming Walkthroughs der Anlage" und Interviews durchgeführt werden.
Nach der Veröffentlichung der o. g. Guidance hat die FDA ihr Frage- und Antwort-Dokument "Manufacturing, Supply Chain, and Drug and Biological Product Inspections During COVID-19 Public Health Emergency"6 (Fragen und Antworten zu Inspektionen während des COVID-19 Public Health Notfalls für die Industrie) aktualisiert, in dem einige der Maßnahmen erläutert werden, die zu ergreifen sind, wenn die Behörde keine Vor-Ort-Inspektion einer Anlage durchführen kann.
EDQM: "Innovation überwindet Widrigkeiten". So überschreibt das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) eine Veröffentlichung zum Thema Echtzeit-GMP-Ferninspektionen bei Wirkstoffherstellern während der Covid-19-Pandemie7. Das EDQM zeigt sich zufrieden mit den Ergebnissen seiner Studie. Auch wenn die Inspektoren nicht vor Ort waren, konnten eine Reihe von kleineren und größeren Mängeln festgestellt werden.
Basierend auf den Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements sollen Ferninspektionen Teil des EDQM-Inspektionsprogramms werden. Diese kommen v. a. zum Tragen bei Reisebeschränkungen oder wenn die Sicherheit der Inspektoren nicht gewährleistet werden kann. Auch bei einer entsprechenden GMP-Compliance-Historie sollen Echtzeit-GMP-Ferninspektionen möglich sein. Nicht eingesetzt werden Ferninspektionen zur Bewertung von aseptischen Herstellungsprozessen.
ICMRA: Das interessanteste Dokument stammt allerdings von einer Arbeitsgruppe der International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA); es trägt den Titel "Reflections on the regulatory Experience of remote Approaches to GCP and GMP regulatory Oversight during the COVID-19 Pandemic"8. Die Arbeitsgruppe wurde von der britischen MHRA geleitet und umfasste u. a. Vertreter der FDA, EMA, Health Canada, Swiss-medic, HPRA, dem PEI und der WHO. Es zeigte sich, dass es allein schon bei den Begrifflichkeiten verschiedene Ansätze gab, wie z. B. "remote evaluation," "remote assessment", "remote inspections", "desktop inspection", and "distant assessment".
Interessant sind die betrachteten Risikomanagementprozesse und hybriden Ansätze, inklusive Erfahrungen mit verschiedenen Arten von digitalen Mitteln, wie z. B. visueller Technologie. Diese Betrachtungen können auch der pharmazeutischen Industrie wertvolle Hilfestellung bei eigenen Ansätzen liefern. Auch werden Probleme, Herausforderungen und Grenzen geschildert, und wie diese angegangen werden können.
Obwohl es sich bei diesem Papier um ein Reflexionspapier handelt, bieten die gesammelten Erfahrungen einen wertvollen Einblick in die Art und Weise, wie die Aufsichtsbehörden die behördliche Überwachung, Inspektionen und Bewertungen während der Pandemie gehandhabt haben.
Brexit
Nach intensiven Verhandlungen haben sich die Verhandlungsführer der Europäischen Union (EU) und des Vereinigten Königreichs (United Kingdom, UK) am 24. Dezember 2020 auf ein vorläufiges Handels- und Kooperationsabkommen geeinigt. Bis Jahresende hatte dann alle verbleibenden EU-Mitgliedstaaten dem Abkommen und seiner vorläufigen Anwendung ihre Zustimmung erteilt. Etwas später erfolgte die Zustimmung des Europäischen Parlaments.
Was steht im Dokument?
Primär geht es im Dokument um eine Wirtschaftspartnerschaft und Regelungen des Handels. So wird eine Zollfreiheit für Waren vorgesehen, die den entsprechenden Ursprungsregeln genügen. Des Weiteren geht es auch um Themen wie Dienstleistungen, Berufsqualifikationen, Umwelt- und Energiefragen, Güterverkehr sowie Regelungen zu Sozialversicherung oder Forschung und Entwicklung.
Nur wenige der Bestimmungen beziehen sich direkt auf Arzneimittel und die damit verbundenen Vorgaben. Es gibt hierzu zwar einen Anhang (TBT-2: Arzneimittel), dieser bezieht sich aber im Wesentlichen auf die Zusammenarbeit, die Anerkennung von Inspektionen, den Austausch und die Anerkennung von offiziellen GMP-Dokumenten und die Einrichtung einer Arbeitsgruppe - jedoch auf nichts, was an der von EU Kommission, EMA und MHRA im Vorjahr kommunizierten Situation etwas ändern könnte. Ein Mutual Recognition Agreement (MRA), wie von vielen erhofft, ist dies nicht. So wird weder die gegenseitige Anerkennung von Chargenprüfungen noch die Chargen- Zertifizierung und Freigabe von Arzneimitteln abdeckt. Dies bedeutet, dass bei aus UK importierten Arzneimitteln eine erneute Chargenzertifizierung durch eine sachkundige Person (Qualified Person, QP) in der EU nach EU-GMP durchgeführt werden muss.
Derweil hat die MHRA hat eine Reihe von Vorgaben aktualisiert bzw. neu erstellt. So wurden z. B. Leitfäden im Bereich Arzneimittelzulassung und Pharmakovigilanz aktualisiert. Zu finden ist dies alles auf der Website der MHRA.
Auch hat UK hat einseitig Übergangsbestimmungen etabliert. So werden EU-Chargenprüfungen in UK weiterhin anerkannt. Das Ende dieser Übergangsbestimmung war bislang auf den 31. Dezember 2022 terminiert. Deutlich vor Ablauf hat die britische Regierung einen "Letter to medicines and medical products suppliers" veröffentlicht, in dem diese Frist verlängert wurde. Wörtlich heißt es in dem Brief: "the continued recognition of EU/EEA batch testing will not be ending on 1 January 2023" (die fortgesetzte Anerkennung von EU/EWR-Chargenprüfungen wird nicht am 1. Januar 2023 enden).
Das Irland/Nordirland-Protokoll: noch immer nicht alles geklärt
Im Zuge der Brexit-Verhandlungen war die Rolle Nordirlands stets in Fokus. Ziel v. a. der EU war es, eine harte Grenze auf der irischen Insel zu vermeiden.
Das Ergebnis war das sog. Protokoll zu Irland und Nordirland. Aber es ist und bleibt kompliziert und es gab eine Reihe von Nachfolgedokumenten. Ende Januar 2021 hat z. B. die EU Kommission eine Bekanntmachung mit dem Titel "Anwendung des Besitzstands der Union im Arzneimittelbereich auf Märkten, die in der Vergangenheit von der Arzneimittelversorgung aus oder über Großbritannien abhängig waren, nach Ablauf des Übergangszeitraums" (2021/C 27/08) veröffentlicht. In diesem Dokument findet sich eine gute Zusammenfassung über den Arzneimittelverkehr.
Später dann wurde von der Europäischen Kommission ein sogenanntes "ausgewogenes Maßnahmenpaket"9 veröffentlicht, um einige der drängendsten Probleme im Zusammenhang mit der Umsetzung des Protokolls über Irland und Nordirland zu lösen. Damit versucht die EU, "kreative Lösungen" zu finden. Letztendlich besteht die Lösung für Arzneimittel darin, dass die EU ihre eigenen Vorschriften so ändert, dass "Rechtsbefolgungsstellen für vom Vereinigten Königreich im Einklang mit dem Protokoll für den nordirischen Markt zugelassene Arzneimittel in Großbritannien niedergelassen sein können, wobei spezifische Bedingungen gelten, um zu gewährleisten, dass die betreffenden Arzneimittel nicht im EU-Binnenmarkt weiter vertrieben werden." Die Kommission hatte dann im Anschluss Details in sog. "Non-Papers" veröffentlicht, um das Verfahren weiter voranbringen zu können.
EU akzeptiert Inspektionen durch MHRA
Die EMA hat ihr Frage-und-Antwort-Dokument10 zur Implementierung des Protokolls aktualisiert. Interessant ist hier vor allem Frage und Antwort 14.3 ("How will the manufacturing and import authorisations, GMP certificates and GMP non-compliance statements for sites in Northern Ireland be issued and made available and will the same apply for GMP certificates issued by the UK authorities for sites in other locations?"). Hier wurde ergänzt bzw. klargestellt, dass gemäß den Bestimmungen des bisherigen Abkommens zwischen der EU und UK beide Seiten die Ergebnisse von GMP-Inspektionen der anderen Partei anerkennen. Nationale Dokumente der britischen Behörde wie GMP-Zertifikate und Inspektionsberichte für Standorte in Großbritannien werden weiterhin in der EU als Bestätigung der GMP-Konformität im Zusammenhang mit regulatorischen Einreichungs- und/oder Importanträgen akzeptiert. Das Gleiche gilt für Inspektionen in Drittstaaten. Die hier ausgestellten GMP-Zertifikate können zumindest als unterstützende Information bei Zulassungsanträgen dienen.
Klinische Prüfpräparate
Ende April bestätigte die EMA, dass das EU-Portal und die Datenbank für klinische Prüfungen (Clinical Trial Information System, CTIS) nun voll funktionsfähig sind. Damit ist die EU CTR 536/2014 seit dem 31. Januar 2022 anzuwenden (es besteht eine insgesamt dreijährige Übergangszeit, während der sowohl die Inhalte der CTR als auch die vorherige Gesetzgebung für klinische Prüfungen Anwendung finden). Ziel der CTR ist es, die Registrierungs- und Überwachungsprozesse für klinische Prüfungen EU-weit zu harmonisieren.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat im Sommer 2021 zwei Entwürfe für Leitlinien zu den Qualitätsanforderungen an Prüfpräparate (IMPs) veröffentlicht:
- Qualitätsdokumentation für IMPs (small molecules)11
- Qualitätsdokumentation für biologische IMPs (large molecules) 12
Nach Angaben der EMA sind die Dokumente im Zusammenhang mit der Clinical Trials Regulation (EU) Nr. 536/2014 (CTR) zu sehen. Die Kommentierungsfrist endete am 31. August 2021.
WHO veröffentlich weitere GMP-Standards für die pharmazeutische Entwicklung
Angesichts der Notwendigkeit einer schnellen Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von COVID-19 hatte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) bereits 2020 eine neue GMP-Leitlinie für Prüfpräparate13 und einen neuen Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis (GMP) für Entwicklungschargen14 zur Kommentierung veröffentlicht.
Nach der Konsolidierung der eingegangenen Kommentare und der Überprüfung der Rückmeldungen wurden dann überarbeitete Versionen der beiden Leitlinien für eine zweite Runde der öffentlichen Konsultation veröffentlicht. Die Frist für Kommentare endete am 31. August 2021.
EMA Reflection Paper on GMP and Marketing Authorisation Holders
Im Januar 2020 veröffentlichte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Entwurf eines sog. Reflexion Paper mit dem Titel "Good Manufacturing Practice and the Marketing Authorisation Holder" (Gute Herstellungspraxis und der Zulassungsinhaber)15 und forderte die Interessengruppen zur Stellungnahme auf. 2021 wurde das finale Dokument veröffentlicht. Inhalt des Dokuments sind GMP-Verantwortlichkeiten, die für Zulassungsinhaber gelten. Da nicht alle Zulassungsinhaber (Marketing Authorisation Holder, MAH) auch gleichzeitig Hersteller sind und eine Herstell- bzw. Importerlaubnis besitzen (Manufacturing/ Import Authorisation Holder, MIAH), soll hier nun Klarheit über die verschiedenen Zuständigkeiten und ihre praktische Bedeutung für Zulassungsinhaber geschaffen werden. Letztendlich war es Ziel, Verantwortlichkeiten, die in den einschlägigen Vorgabe-Dokumenten wie dem EU-GMP-Leitfaden oder auch den Richtlinien an verschiedenen Stellen beschrieben sind, in einem Dokument zusammenzufassen und ggf. zu erläutern.
Neue Leitung der FDA
Mit dem Amtsantritt des neuen US-Präsidenten Biden trat der bisherige FDA-Kommissar Stephen M. Hahn von seinem Amt zurück. Am 20. Januar 2021 wurde Dr. Janet Woodcock zum Acting Commissioner ernannt. Dr. Woodcock kann auf eine lange Karriere bei der FDA zurückblicken, unter anderem war sie Direktorin des Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der FDA.
Medizinprodukte
EU-Schweiz: Gegenseitige Anerkennung von Medizinprodukten nicht mehr gültig
Das zwischen der EU und der Schweiz bestehende Mutual Recognition Agreement (MRA) ermöglichte bislang Medizinprodukteherstellern aus der EU und der Schweiz den Zugang zu den jeweiligen Märkten nach den bis dato geltenden Richtlinien über Medizinprodukte. Ende Mai meldete die EU Kommission dann "EU-Schweiz: Gegenseitige Anerkennung von Medizinprodukten nicht mehr gültig"16. Dies hängt mit der in Kraft getretenen neuen Verordnung über Medizinprodukte zusammen (die neue Medical Devices Regulation (EU) 2017/745 gilt seit 26. Mai 2021). Die EU hatte im Rahmen der Verhandlungen klargestellt, dass es ohne eine Einigung über das institutionelle Rahmenabkommen zwischen der EU und der Schweiz auch keine Aktualisierung des Abkommens über die gegenseitige Anerkennung (MRA), einschließlich des Kapitels über Medizinprodukte, geben kann. Die EU hatte zwar der Schweiz am 30. März eine begrenzte Änderung des Abkommens über die gegenseitige Anerkennung inklusive Übergangszeitraum vorgeschlagen; zu einer Einigung kam es jedoch nicht. So bleiben nun nicht einmal bestehende schweizerische Konformitätsbescheinigungen respektive bestehende in der EU ausgestellte Bescheinigungen gültig.
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EUDAMED - Datenbank für Medizinprodukte
Die Europäische Kommission hat am 26. Mai 2021, dem Geltungsbeginn der EU-Verordnung 2017/745 für Medizinprodukte, Fragen & Antworten zum Geltungsbeginn der EU-Vorschriften für die Sicherheit von Medizinprodukten veröffentlicht, u. a. zu EUDAMED. Diese Datenbank für Medizinprodukte wird einen Überblick über alle in der Europäischen Union verfügbaren Medizinprodukte ermöglichen. Sie wird verschiedene elektronische Systeme mit Informationen über Medizinprodukte und die jeweiligen Unternehmen (z. B. Hersteller) umfassen.
Ausblick
Auf zwei wichtige Dokumente warten wir nun bereits länger:
Anhang 1 zu den EU GMP-Leitlinien "Manufacture of Sterile Products"17
Ein zweiter Entwurf wurde als "Targeted Stakeholder Consultation" im Februar 2020 publiziert mit dem Ende der Kommentierungsfrist bis 20. Juli 2020. Ausgewählte Verbände waren eingeladen zu bestimmten, immer noch kritischen Punkten ihre Kommentare abzugeben. Insgesamt gab es dann Kommentare von 52 Interessensvertretungen, Verbänden, Einzelpersonen und Behörden. Die finale Version des Dokumentes befindet sich aktuell in der Abstimmung mit PIC/S und WHO und eine Zustimmung und Veröffentlichung wird für das erste Quartal 2022 erwartet.
Interessant werden hierbei auch die Implementierungsfristen sein. Gelten generell 12 Monate? Oder für spezifische Anforderungen 24 Monate? Dies bleibt abzuwarten.
Anhang 21 zu den EU GMP-Leitlinien "Importation of Medicinal Products"18
Hier wurde ein erster Entwurf im März 2020 zur Kommentierung veröffentlicht. Es gingen dann circa 200 Kommentare von 17 Interessensverbänden ein. Am 16. Februar 2022 wurde dann das finale Dokument veröffentlicht. Es gilt ab dem 21. August 2022.
Der Anhang richtet sich an MIA Holder, die Human- oder Veterinär- Arzneimittel aus Ländern außerhalb der EU/EEA importieren. Arzneimittel sind dabei Fertigarzneimittel, Bulk- und Zwischenprodukte (entsprechend der Definition der Richtlinie 2001/83). Nicht eingeschlossen sind Advanced Therapeutic Medicinal Products (ATMPs). Der Anwendungsbereich war innerhalb der GMDP IWG der EMA sowie der Europäischen Kommission lange umstritten. Es wurde lange diskutiert, ob "Fiscal Importation" (physischer Verbleib des Produktes in der EU, aber Eigentümerwechsel in ein Drittland) ein Bestandteil dieses Anhangs sein soll. Im aktuellen Anhang ist dies aber nicht (mehr) enthalten. Ebenfalls nicht betrachtet werden Re- Import-Aktivitäten und Produkte, die in der EU/EEA keine Zulassung haben und direkt wieder exportiert werden.
Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung und GMP.
Fußnoten:
1 https://dserver.bundestag.de/btd/19/304/1930484.pdf
2 https://www.bundesrat.de/SharedDocs/beratungsvorgaenge/2021/0601-0700/0659-21.html
3 https://ec.europa.eu/health/system/files/2021-09/guidance_regulatory_covid19_en_0.pdf
4 https://www.pmda.go.jp/files/000238733.pdf
5 https://www.fda.gov/media/147582/download
6 https://www.fda.gov/media/141312/download
7 https://www.edqm.eu/en/edqm-and-real-time-remote-gmp-inspections-api-manufacturers-during-covid-19-pandemic-innovation
8 https://www.icmra.info/drupal/sites/default/files/2021-12/remote_inspections_reflection_paper.pdf
9 https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/de/ip_21_3324
10 Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland (EMA/520875/2020): https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questionsanswers-stakeholders-implementation-protocol-ireland/northern-ireland_en.pdf
11 https://www.ema.europa.eu/en/requirements-chemical-pharmaceutical-quality-documentation-concerning-investigational-medicinal
12 https://www.ema.europa.eu/en/requirements-quality-documentation-concerning-biological-investigational-medicinal-products-clinical
13 https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_2
14 https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20_865_rev1_gxp_for_rd_facilities_of_pharm_products.pdf?sfvrsn=1a1385fb_5
15 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-good-manufacturing-practice-marketing-authorisation-holders_en.pdf
16 https://www.gmp-navigator.com/gmp-news/eu-schweiz-gegenseitige-anerkennung-von-medizinprodukten-nicht-mehr-gueltig
17 https://ec.europa.eu/health/system/files/2020-02/2020_annex1ps_sterile_medicinal_products_en_0.pdf
18 https://ec.europa.eu/health/system/files/2020-03/importation_medicinalproducts_draftannex21_en_0.pdf
