GMP-Update - Was gibt es Neues in der EU? Teil II

Im ersten Teil dieses Beitrags konnten Sie lesen, welche regulatorischen Änderungen Hersteller von Prüfpräparaten, von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs - Advanced Therapy Medicinal Products; z.B. Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika oder biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte) betreffen. Sie haben außerdem erfahren, welche Anhänge zum EU-GMP-Leitfaden geändert wurden - und wie die damit verbundenen Konsequenzen für die deutsche Gesetzgebung aussehen.

Im zweiten Teil geht es um das MRA-Abkommen zwischen der EU und der amerikanischen FDA sowie um die aktuellen Entwicklungen rund um die ICH Guidelines Q12 und Q3.

Wie geht es mit dem MRA weiter?

Ein Mutual Recognition Agreement (MRA) mit den USA besteht eigentlich bereits seit 1998. Aber der "Sectorial Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices" wurde nie voll umgesetzt. Es gab nur ein 2014 etabliertes Joint Audit Programme. Nun wurde der Sectoral Annex neu verhandelt und trat am 1. November 2017 in Kraft. Einige Wochen zuvor teilte die Europäische Kommission mit, dass die FDA über die "Fähigkeit, die Kapazitäten und die angemessenen Verfahren verfüge, um Inspektionen auf demselben Niveau wie die EU" durchführen zu können. Seit dem 1. November 2017 führen die Überwachungsbehörden der EU also keine Inspektionen mehr in den USA durch. Im Gegenzug wurden vorerst acht europäische Arzneimittelbehörden als geeignet anerkannt, Inspektionen von Produktionsstätten durchzuführen, welche den FDA-Standards entsprächen: Kroatien, Frankreich, Italien, Malta, Spanien, Österreich, Schweden und das Vereinigte Königreich. Im März kamen noch die Tschechische Republik, Griechenland, Ungarn und Rumänien hinzu. Diese Liste mag etwas kurz oder gar befremdlich wirken; dies hängt jedoch mit dem Zeitpunkt zusammen, zu dem die einzelnen Behörden beurteilt wurden. Es heißt nicht zwangsläufig, dass die anderen Länder den Prozess nicht erfolgreich abgeschlossen haben. Weitere EU-Mitgliedsstaaten werden hinzugefügt, sobald deren Begutachtung durch die USA abgeschlossen ist; bis zum 15. Juli 2019 sollen dann alle Behörden bzw. Länder geprüft und anerkannt worden sein.

Herausforderungen Was manchmal einfach klingt, ist es aber nicht immer. So führt die FDA z.B. keine Routineinspektionen bei Herstellern von Prüfpräparaten durch. Nach Umsetzung der Delegierten Verordnung 2017/1569 ist die Herstellung von Prüfmustern in Drittländern zukünftig aber immer von den nationalen EU-Behörden zu inspizieren (siehe Teil 1 des Artikels). Ob und in wie weit die EU-Behörden dann also trotz MRA in den USA Hersteller von Prüfpräparaten inspizieren, ist noch nicht klar (zurzeit gilt die Verordnung ja noch nicht).

Ein weiteres Problem ist das Nicht-Ausstellen von GMP-Zertifikaten. Derzeit sind die Zulassungsantrage fur EU-Behorden, die Arzneimittelhersteller in den USA auffuhren, verpflichtet, den Besitz einer von der FDA ausgestellten Lizenz vorzulegen [Art. 8.3 (k)/12.3(m) der Richtlinie 2001/83 (2)/EG] sowie ein fur den Standort von einer EU-Behorde ausgestelltes EU-GMP-Zertifikat. Aber mit der erfolgten Umsetzung des MRA werden diese EUGMP- Zertifikate nicht mehr ausgestellt. Und die FDA stellt normalerweise keine GMP-Zertifikate aus. Daher ist ein alternativer Ansatz erforderlich.

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Was ist mit Audits durch den Hersteller?

Der Inhaber der Herstellungserlaubnis ist für eine angemessen Lieferantenqualifizierung verantwortlich. Audits werden also auch weiterhin ein wesentlicher Bestandteil dieses Prozesses sein. Ein weiterer wesentlicher Teil der Lieferantenqualifizierung ist die Überprüfung der verfügbaren GMP-Zertifikate. Hier muss eine Sachkundige Person (QP) prüfen, was in Zukunft verfügbar sein wird und welche Informationen in Abwesenheit eines EU-GMP-Zertifikats verwendet werden können. Hier könnte z.B. der Establishment Inspection Report der FDA herangezogen werden.

EU: Mehr Inspektionen und GMP Non-Compliance- Statements

Trotz des MRA haben die europäischen GMP-Aufsichtsbehörden 2017 weltweit mehr Inspektionen durchgeführt. Laut dem Jahresbericht 2017 der europäischen Arzneimittelbehörde EMA fanden aber auch mehr Inspektionen innerhalb der EU statt. Im letzten Jahr wurden von EEA-Behörden 2.122 Inspektionen in der EU/EEA durchgeführt (1.956 in 2016) und sieben GMP Non-Compliance-Statements herausgegeben (fünf in 2016). Insgesamt wurden weltweit 2.493 Inspektionen durchgeführt (2.293 in 2016), die zu 17 Non-Compliance- Statements führten. Andererseits haben laut dem Bericht die Anträge auf GMP-Inspektion im Rahmen des zentralisierten Zulassungsverfahrens in 2017 abgenommen. Dieser Rückgang spiegelt auch die Einführung des EU-US MRA wider.

ICH Q12 Lifecycle Management

Die neue ICH Q12 Leitlinie "Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle" wurde für eine Konsultationsphase (Step 2) im Dezember 2017 veröffentlicht.

ICH Q12 sollte primär Konzepte für einen wissenschaftlichen, risikobasierten Ansatz zur Bewertung von Änderungen ("Changes") über den gesamten Lebenszyklus von Arzneimitteln liefern und eine effizientere regulatorische Bewertung ermöglichen, u.a. durch Reduzierung der Details und Information im Zulassungsantrag und ein risikobasiertes Änderungssystem.

Leider scheint es aber auch hier Probleme bei der zukünftigen Umsetzung zu geben. Zur Umsetzung bedarf es nämlich einer Änderung der gesetzlichen Grundlagen in der EU. So müsste z.B. die Verordnung zu den Variations geändert werden. Die EU-Kommission wird die Implementierung von ICH Q12 evtl. erst in Betracht ziehen, wenn die Variations- Regeln geändert werden. So wurde seitens der ICH eine Erklärung veröffentlicht, dass in bestimmten ICH-Regionen die ICH Q12-Leitlinie in Bezug auf die Nutzung von expliziten "Established Conditions" (ECs) und des in der Leitlinie beschriebenen "Product Lifecycle Managements" (PLCM) nicht überall mit den bestehenden rechtlichen Rahmen vereinbar sei. Das ICH sagt, dass diese Konzepte dennoch zu beachten seien, sobald der gesetzliche Rahmen es zulasse. In der Zwischenzeit soll die Guideline umgesetzt werden, soweit wie dies im Rahmen der bestehenden Verordnungen (z.B. der EU "Variations Regulation") in den betreff enden ICH-Regionen möglich ist.

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ICH Q3D Elemental Impurities: es wird ernst!

Die ICH Q3D Leitlinie zu Elemental Impurities und die dazugehörigen Papiere anderer Behörden begleiten uns ja jetzt schon eine ganze Weile. Bereits im Februar 2015 hat die EMA die Guideline "Elemental impurities in marketed products. Recommendations for implementation" (EMA/CHMP/QWP/109127/2015) veröffentlicht. Adressaten dieser Empfehlungen sind Arzneimittelhersteller und die nationalen Zulassungsbehörden. Am 25. Juli 2016 wurde dann die EMA Guideline "ICH Q3D on Elemental Impurities "(EMA/CHMP/ICH/353369/2013) veröffentlicht. Neue Zulassungen waren unmittelbar betroffen, für Arzneimittel zur Anwendung am Menschen mit bestehender Zulassung gilt Dezember 2017. Hier ist allerdings keine Änderungsanzeige notwendig, wenn die durchgeführte Risikobewertung ergibt, dass weder zusätzliche Kontrollen, Austausch oder Änderung der Qualität von Materialien oder eine Änderung des Herstellprozesses notwendig sind.

Im europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) wurden die sich aus der ICH Q3 Leitlinie ergebenden Anforderungen und Änderungen in unterschiedlichen Kapiteln und Monographien umgesetzt. Diese Änderungen sind im Supplement 9.3 veröff entlicht worden und gelten seit dem 1. Januar 2018:

• General chapter 5.20 "Elemental impurities" (ICH Q3D)
• General monograph "Pharmaceutical preparations" (2619), verweist auf Kapitel 5.20
• General monograph "Substances for pharmaceutical use" (2034) enthält Verfahren zur Kontrolle von Elemental Impurities
• General method 2.4.20 "Determination of elemental impurities" beschreibt u.a. die Methodenentwicklung und Validierung
• Der nun veraltete Schwermetalltest (2.4.8) wird aus über 500 Monographien gestrichen (Ausnahmen sind z.B. Substanzen aus natürlicher Herkunft oder reine Veterinärprodukte)

Auch hier sind notwendig werdende Change Control- Verfahren zu beachten.

 

Autor:
Wolfgang Schmitt
… wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung, GMP und GDP.