GMP Update – Was gibt es Neues in der EU?
Das Jahr 2015 war, wie die Jahre zuvor auch, erneut ein ereignisreiches Jahr. Wieder gab es in der GMP-Welt Neuerungen und Änderungsankündigungen, die die pharmazeutische Industrie beschäftigen. Das Jahr 2016 wird dem in nichts nachstehen, auch weil es dann gilt, viele der neuen Forderungen umzusetzen.
Woher kommt dieser Schwung an Neuerungen? Das liegt zum einen immer noch an der Richtlinie 2011/62/ EU, der sogenannten Fälschungsrichtlinie und der daraus nachfolgenden Änderungen und Anpassungen in anderen Bereichen. Zum anderen liegt es aber auch an einigen Problemen und Herausforderungen, die in der Arzneimittellieferkette aufgetreten sind.
Der Stichtag rückt näher: Auf den Verpackungen aller verschreibungspflichtigen Medikamenten, aber auch auf kritischen freiverkäuflichen Arzneimitteln müssen ab 2018 Sicherheitsmerkmale angebracht werden, die die Identifikation und eindeutige Rückverfolgung erlauben. Die äußere Umhüllung oder - sofern nicht vorhanden - die Primärverpackung jedes Arzneimittels muss Sicherheitsmerkmale aufweisen, die es ermöglichen, die Echtheit des Arzneimittels zu überprüfen und einzelne Packungen zu identifizieren. Weiterhin bedarf es einer Vorrichtung, die es ermöglicht zu überprüfen, ob die äußere Umhüllung manipuliert worden ist. Die sachkundige Person wird verpflichtet sein, bei der Zertifizierung einer Charge zu prüfen, ob die Sicherheitsmerkmale korrekt angebracht wurden.
Die Umsetzung wird über einen 2D Matrix Code erfolgen. Hierzu wurde im August 2015 ein Entwurf der "Commission Delegated Regulation" plus zugehöriger Entwürfe der Anhänge I-IV veröffentlicht. Das Ende der Kommentierungsphase war am 11. Oktober 2015. Das 34-seitige Dokument beschreibt die technischen Spezifikationen der geplanten Sicherheitsmerkmale (ein 2D Matrix Code - harmonisiert in Europa), aber nicht die Spezifikationen der vorgesehenen Originalitätssicherung. Weiterhin wird das ganzheitliche "end-to-end" System beschrieben mit risikoabhängigen Überprüfungen auf Großhandelsebene und den dazugehörigen Datenspeicherungssystemen.
GDP: Gute Vertriebspraxis für Wirkstoffe: Seit 21. September 2015 gelten die Leitlinien vom 19. März 2015 zu den Grundsätzen der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln. Unabhängig davon, ob diese selbst oder von anderen hergestellt werden oder importiert werden. Der Vertrieb umfasst hierbei alle Tätigkeiten wie Beschaffung, Import, Lagerung und Transport, Verkauf, Lieferung und Export mit Ausnahme von Brokering (reine Vermittlung). Hieraus ergibt sich auch das Recht der Behörden, Vertriebsunternehmen zu inspizieren. Umpacken oder Umetikettieren sind Herstellaktivitäten und werden durch GMP reguliert.
Die Vertreiber von Wirkstoffen müssen ein Qualitätssystem implementieren, in dem die Zuständigkeiten, die Verfahren und die Grundsätze des Risikomanagements dargelegt sind. So müssen sie z.B. analog den GMP-Richtlinien ausreichend fachkundiges Personal haben und eine Person mit definierter Weisungsbefugnis an jedem Standort benennen ("Benannte Person"), an dem Vertriebstätigkeiten ausgeführt werden.
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Die wesentlichen Änderungen im neuen Kapitel 3 des EU-GMP Leitfadens "Räumlichkeiten und Ausrüstungen" beziehen sich auf den Abschnitt zu den Regelungen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen. Die Änderungen stehen in engem Zusammenhang mit der Revision des Kapitels 5 (Produktion) sowie der neuen "EMA-Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" (EMA/ CHMP/CVMP/SWP/169430/2012). Mit dem alten Text, v.a. im Abschnitt 3.6, gab es Interpretationsprobleme - z.B. bei Tabletten mit anabolen Steroiden oder Sexualhormonen und Injektionspräparaten mit EPO oder Wachstumshormonen. Der neue Text sieht nun eine risikobasierte Bewertung vor, auf Basis toxikologischer Daten. Das heißt, dass dedizierte Bereiche ("Dedicated Facilities") nur notwendig sind, wenn die identifizierten Risiken nicht durch adäquate technische oder organisatorische Maßnahmen beherrscht werden können (diese technischen oder organisatorischen Maßnahmen werden in Kapitel 5 beschrieben), kein Grenzwert möglich ist (z.B. bei allergisierendem Potential, wie bei ß-Lactamen) oder der Grenzwert so niedrig wäre, dass er analytisch nicht mit einer validen Methode überprüfbar ist.
Unterstützt wird dies durch die oben erwähnte "Toxicological Guideline" der EMA. Diese gilt seit dem 1. Juni 2015 und beschreibt eine Risikoabschätzung auf Basis einer toxikologischen Bewertung der in der gemeinsamen Anlage/Produktionsstätte hergestellten Produkte. Diese kann auf allen vorhandenen toxikologischen oder klinischen Daten basieren, also auch auf Literaturangaben. Ersetzt wird dadurch z.B. zukünftig auch das bisherige 1/1000 Dosis oder 10 ppm Kriterium bei der Reinigungsvalidierung. Basis ist nun die sog. Permitted Daily Exposure (PDE), die aber nur auf Stoffe anwendbar ist, die einen pharmakologischen oder toxikologischen Schwellenwert besitzen. Ist dieser (noch) nicht bekannt - wie z.B. im Rahmen der Entwicklung, können auch alternative Herangehensweisen gewählt werden. Ausgenommen sind damit auch Stoffe mit genotoxischem oder sensibilisierendem Potential. Hier ist der PDE-Ansatz nicht möglich, da kein Schwellenwert existiert und theoretisch jede Stoffaufnahme ein Risiko darstellt. Auch wenn die Leitlinie wie erwähnt bereits in Kraft ist, erfolgt eine phasenweise Umsetzung:
- Für neu eingeführte Verbindungen - 1. Juni 2015
- Für bestehende gemeinsam genutzte Anlagen (Humanprodukte) - 1. Dezember 2015
- Für bestehende gemeinsam genutzte Anlagen (Human- und Human- und Veterinär-Produkte) - 31. Mai 2015
- Für bestehende gemeinsam genutzte Anlagen (nur veterinäre Produkte) - 1. Juni 2016
Das neue Kapitel 5 des EU-GMP Leitfadens "Produktion" gilt seit dem 1. März 2015. Hier gab es deutlich mehr Änderungen - in Bezug auf:
- geeignete technische Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontamination; wie bereits erwähnt, wurde die Beschreibung erweitert - z.B. für die Verwendung geschlossener Systeme (RABS oder Isolator), eine lokalisierte Staubabsaugung, die Nutzung von "Dedicated Equipment" oder entsprechender Teile inklusive entsprechender Werkzeuge zur Reparatur und Wartung, die Verwendung von Disposables, entsprechender Druckkaskaden und Schleusensysteme, Validierte CIP Prozesse und separierte Waschzonen.
- organisatorische Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontamination; auch hier wurde die Beschreibung ergänzt - z.B. für die Kampagnenproduktion mit anschließenden spezifischen Reinigungsverfahren und anschließender Reinigungsverifizierung, das Belassen von Schutzkleidung in risikoreichen Bereichen, einer Reinigungsverifizierung nicht-produktberührender Bereiche und/oder Monitoring auf mögliche Verunreinigungen und spezielle Vorgaben zur Abfallentsorgung, zu Dokumentation und Schulung.
- den Einsatz von Qualitäts-Risikomanagement Prozessen
- die Anforderungen an Auswahl, Qualifizierung, und Trendverfolgung von Ausgangsstoffen, Packmitteln und deren Zulieferern
- die Überwachung der Rückverfolgbarkeit der Lieferkette
- die Anforderungen bei der Übernahme von (Daten von) Analysezertifikaten des Herstellers oder Lieferanten
- die Anforderungen zur Unterrichtung der Behörden bei Produktions- und Lieferengpässen.
Auch der Anhang 15 "Qualifizierung und Validierung" zum EU-GMP Leitfaden trat in seiner revidierten Fassung in Kraft (1. Oktober 2015). Er übernimmt Prinzipien aus den ICH-Leitlinien Q8, Q9, Q10 und Q11 mit Bezug auf Anwendung von Qualitäts-Risikomanagement (QRM), Process Analytical Technology (PAT), Quality by Design (QbD) und Real-Time Release Testing (RTRT).
Generell gilt der Anhang für pharmazeutische Produkte mit chemischen Wirkstoffen. Die Prinzipien können aber auch auf die Wirkstoffe selbst und pharmazeutische Produkte mit biologischen Wirkstoffen angewendet werden. Abgestimmt wurde er mit der EMA-Leitlinie "Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions" (gültig seit 24. August 2014). Noch als Entwurf liegt eine entsprechende Leitlinie für biotechnologische Produkte ("Draft Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission") vom April 2014 vor.
Der neue Anhang 15 stellt erweiterte Anforderungen an den Validierungs Master Plan und die Dokumentation. So sind z.B. Änderungen zum Plan bzw. Nichterreichen eines Akzeptanzkriteriums als Abweichung zu behandeln (bislang wurde nur "documented and justified" gefordert). Es wird weiterhin eine zusammenfassende Ergebnisbeurteilung der Validierung verlangt; hierbei ist ein "Conditional Approval" möglich, falls eine Risikoanalyse ergibt, dass der folgende Schritt nicht beeinflusst wird.
Auch gibt es nun eine generelle Forderung nach User Requirement Specifications (URS) und Factory Acceptance Test und Site Acceptance Test (FAT/SAT).
Wenig Änderung gab es bei den Erwartungen zu IQ/ OQ/PQ. Diese können in begründeten Fällen zusammengefasst werden.
Die größten Änderungen gab es bei der Prozessvalidierung selbst (passend zu der oben erwähnten Leitlinie der EMA). Eine sog. retrospektive Validierung ist nun obsolet und es gibt nur noch eine "prospective validation" und eine "concurrent validation".
Für die Prozessvalidierung sind zwei prinzipielle Ansätze möglich: der "traditionelle" mit drei aufeinanderfolgenden Validierungschargen und eine "Continuous process verification" mit QbD-Bezug. Beide können auch vermischt werden (Hybrid-Ansatz).
Nach Prozessänderungen sollte eine "ongoing process verification" angewendet werden, welche ausreichen des Prozessverständnis erfordert. Diese sollte auch angewendet werden, wenn die ursprüngliche Validierung "traditionell" erfolgte.
Die Anforderungen an die Reinigungsvalidierung werden in einem höherem Detailgrad wiedergegeben und gehen Hand in Hand mit den Forderungen aus Kapitel 3 und der "Toxicological Guideline", z.B. bei der Berechnung der Akzeptanzkriterien. Weiterhin müssen maximale Standzeiten definiert werden ("maximum dirty holding time", "maximum clean holding time"). Eine Reinigungsverifizierung ("Cleaning Verification") ist nur akzeptabel für Prüfpräparate (IMPs) oder selten hergestellte Produkte und erfordert dann eine Begründung, basierend auf Risikomanagement-Prinzipien. Gibt es Änderungen in den Prozessen ("Incremental Changes"), müssen diese bei Requalifizierungen (entspricht Revalidierung im früheren Anhang 15) berücksichtigt werden. Die Effektivität manueller Prozesse (z.B. bei der Reinigung) muss auf jeden Fall in vordefinierten Intervallen überprüft werden.
Ganz neu im Anhang 15 ist ein Kapitel zur Transportverifizierung. Hierbei wird anerkannt, dass Transporte schwer zu validieren sind. Es wird empfohlen, neben der Temperatur auch andere kritische Parameter zu überwachen - wie z.B. Erschütterung, Luftfeuchtigkeit, etc.
Seit Januar 2011 ist übrigens die "neue" Prozessvalidierungsrichtlinie der FDA in Kraft. Es gibt (erfreulich) viel Übereinstimmung zwischen der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie und dem revidierten Annex 15. Eine bessere Übereinstimmung mit der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie war auch einer der Gründe für die Revision des Anhang 15 gewesen. Aber es gibt auch Unterschiede, und der müssen sich Firmen bewusst sein, die sowohl den US- als auch den europäischen Markt bedienen möchten. Einen Unterschied gibt es u.a. bei der Anzahl der Validierungschargen. Hier wird im Anhang 15 auf die Mindestzahl 3 verwiesen, in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie wird keine Zahl genannt. Einen weiteren Unterschied gibt es hinsichtlich der Prozessvalidierungsansätze: die FDA-Leitlinie macht keinen Unterschied zwischen traditionellem Ansatz, Continuous Process Verfication und dem Hybrid-Ansatz. Weiterhin unterscheiden sich die Anforderungen an Statistik in beiden Dokumenten. Dieses Thema wird in der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie stärker betont. Unterschiede sieht man auch beim Thema Probenahme innerhalb des Prozessvalidierungslebenszyklus (continued/ongoing process verification). So verlangt die FDA eine höhere Anzahl an Proben, zumindest bis ausreichend Daten vorhanden sind, um Variabilitäten abschätzen zu können. Diese Forderung nach erhöhter Anzahl an Proben in der ongoing process verification ist im Annex 15 nicht erwähnt.
Im Oktober 2015 kam der lang erwartete Anhang 16 zur QP-Zertifizierung und Chargenfreigabe. Zentral wird darauf hingewiesen, dass die Hauptaufgabe einer sachkundigen Person (Qualified Person, QP) die Zertifizierung von Chargen für ihre Freigabe ist. In diesem Zusammenhang Zusammenhang muss die QP persönlich sicherstellen, dass die in Kapitel 1.6 aufgeführten Verantwortlichkeiten erfüllt sind. Im Kapitel 1.7 sind viele weitere Verantwortlichkeiten aufgelistet, für die eine QP einstehen muss. Die zugehörigen Tätigkeiten können aber delegiert werden, und die QP kann sich auf die jeweiligen Qualitätsmanagementsysteme verlassen. Allerdings sollte sich die QP fortlaufend Gewissheit verschaff en, dass dieses Vertrauen begründet ist.
Es ist wichtig, in diesem Zusammenhang zu erwähnen, dass die Gesamtverantwortung für ein Arzneimittel über seine Lebensdauer, seine Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit, beim Zulassungsinhaber liegt. Die Verantwortung der QP liegt bei der einzelnen Charge.
Während der Konsultationsphase haben Interessengruppen ihre Bedenken bzgl. der Probenahme von importierten Produkten zum Ausdruck gebracht. Jetzt stellt der neue Anhang 16 klar: "Proben können entweder nach der Ankunft in der EU oder im Produktionsstandort im betreff enden Drittland (…) genommen werden, der innerhalb des Qualitätsmanagementsystems des Unternehmens dokumentiert ist. (…) Alle außerhalb der EU genommenen Proben sollten unter den gleichen Transportbedingungen transportiert werden wie die eigentliche Charge."
Zum ersten Mal in einer Leitlinie beschrieben sind GMP-Erwartungen an Hilfsstoffe. Im März 2015 wurden die "Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use" veröffentlicht. Zentrales Thema ist, dass der Inhaber der Herstellungserlaubnis sicherstellen soll, dass die Hilfsstoff e bzw. Arzneiträgerstoff e zur Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind. Hierzu muss er mittels einer formalisierten Risikobewertung ermitteln, welches die angemessene gute Herstellungspraxis ist, die er erwartet. Es erfolgte also keine Ausdehnung der EU-GMP Leitlinie, Teil II auf Hilfsstoff e. Hier hat der Hersteller zum Glück gewisse Freiheitsgrade. Das heißt aber auch, dass diese Leitlinien keine Vorgaben für die Hersteller von Hilfsstoff en darstellen, da diese nicht den pharmazeutischen Regularien unterworfen sind. Die Verantwortung liegt beim Inhaber der Herstellungserlaubnis. Wonach kann sich dann aber ein Hersteller von Hilfsstoff en richten? Hier gibt es mehrere "halboffizielle" Leitlinien, wie z.B. USP <1078> GMP Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients, IPEC-PQG Excipient GMP oder EXCiPACT™* GMP.
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Umgesetzt ist dies schon in der AMWHV §3(2): "Zur Auslegung der Grundsätze und zur Risikobewertung einer angemessenen guten Herstellungspraxis für Hilfsstoff e sind die … von der Europäischen Kommission … erlassenen Leitlinien zu beachten."
Teil II dieses Beitrag in der nächsten Ausgabe des GMP Journals befasst sich mit weiteren Änderungen - wie z.B. ICH Q3D, dem neuen Annex 21, dem Stand beim Annex 1 oder dem Annex 17 sowie mit der Quality Metrics Initiative der FDA.
Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung, GMP und GDP.
