GMP - Update - was gibt es Neues in Deutschland und der EU? -Teil 1
Viel hat sich im zurückliegenden Kalenderjahr nicht getan, was die GMP-Regularien angeht. Aber 2020 wird so einiges anstehen. So werden z. B. die lange erwarteten Anhänge 1 und 21 zum EU-GMP-Leitfaden endlich veröffentlicht. Aber dazu später mehr. Dies und der Großteil der anderen Inhalte dieser Artikelserie waren Teil eins Live-Webinars, präsentiert von Dr. Bernd Renger am 5. Dezember 20191.
Verunreinigungen durch Nitrosamine
Was die pharmazeutische Industrie, Behörden, Apotheken, aber auch die Patienten in letzter Zeit mit am meisten bewegt hat, waren Verunreinigungen durch Nitrosamine in verschiedenen Arzneimitteln. Aber ist bzw. war die Aufregung immer berechtigt? Was die entstandenen Lieferengpässe angeht sicherlich. Zum Hintergrund:
Nitrosamin ist eine Kurzbezeichnung für N-Nitroso-Verbindungen von sekundären Aminen, zum Beispiel N-Nitrosodimethylamin (NDMA) oder Dimethylnitrosamin (DMNA):
Interessant ist der zumindest früher verbreitete technische Einsatz, wie z. B. als Vulkanisierhilfsmittel. Nitrosamine finden sich heute noch in Latex und Gummi (Stopfen, aber auch Luftballons), Kosmetika, Tabak und Tabakrauch. Aber auch in vielen Nahrungsmitteln sind Nitrosamine vorhanden. Hauptquellen sind Bier, gepökelte Fleischwaren (Speck, Salami, Schinken), frischer und geräucherter Fisch, Gewürze und Käse.2
Die Kanzerogenität wurde bereits 1967 vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg nachgewiesen. Nitrosamine gehören zur sogenannten "cohort of concern", einer Gruppe von hoch potenten, mutagenen Karzinogenen entsprechend der Klassifizierung der WHO International Agency for Research on Cancer.3 Daher werden sie auch in der ICH Guideline M7(R1) "on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk" vom Prinzip des Threshold of Toxicological Concern (TTC) Konzepts ausgeschlossen. Das heißt, der Grenzwert einer täglichen Aufnahme sollte noch unter 1.5 µg liegen, so wie z. B. auch bei Aflatoxinen.
Abbildung 1: NDMA
Im Juli 2018 wurden Spuren von N-Nitrosodimethylamin, später auch N-Nitrosodiethylamin im Wirkstoff Valsartan zweier chinesischer Hersteller entdeckt. Vermutlich entstanden diese bei der Herstellung des Tetrazolringes unter Verwendung von Natriumnitrit als Reagenz. Aber dies war erst der Anfang. Denn es stellte sich rasch heraus, dass auch andere Sartane betroffen waren und es wurden weitere N-Nitrosoverbindungen als Verunreinigung entdeckt. Nachfolgende Untersuchungen ergaben andere potentielle Quellen, wie z. B. Verschleppungen von Nitrosaminen aus Vorstufen, Reagenzien oder Lösungsmitteln oder auch die Verwendung wiedergewonnener Lösungsmittel. Es erfolgte eine Reihe von Rückrufen von Arzneimitteln mit Wirkstoffen der betroffenen Hersteller.
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Im Januar 2019 wurde dann das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG abgeschlossen, und im Februar 2019 erfolgte eine Pressemitteilung der EMA4. Es wurden temporäre Grenzwerte auf Basis einer Bewertung durch die EMA Safety Working Party (SWP) festgelegt - mit unterschiedlichen Limits für die verschiedenen Sartane zwischen 0,3 und 3,0 ppm. Im August 2019 erfolgte die Erweiterung auf andere N-Nitrosoverbindungen. Die Übergangsphase zur Einhaltung dieser temporären Grenzwerte beträgt zwei Jahre, danach ist generell ein Grenzwert von < 0.03 ppm einzuhalten.
Leider hat sich die Problematik noch mehr ausgeweitet. Im April 2019 wurde NDMA in einigen Chargen Pioglitazon aus Indien gefunden. In einer Pressemitteilung vom 26. April 2019 erneuerte die EMA die Forderung nach Überprüfung der Synthesewege5. Im August 2019 berichtete dann die FDA über NDMA-Verunreinigungen in Ranitidin, was zur Untersuchung von Ranitidin-Produkten in der EU und mehreren Rückrufen führte.
Am 13. September 2019 beauftragte EMA Executive Director Guido Rasi das EMA Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) zur Erarbeitung von Leitlinien zur Verhinderung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln mit Wirkstoffen aus chemischen Synthesen6, und es erfolgte eine Zusammenarbeit mit der EDQM zur Aufnahme entsprechender Grenzwerte und Monographien in die Arzneibücher. Am 26. September 2019 dann der große Schritt: Die EMA sendet die "Information on nitrosamines for marketing authorisation holders"7 aus und verpflichtet Zulassungsinhaber, Human-Arzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten, auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen zu prüfen. Grundlage zur Festlegung der internen Maßnahmen soll eine Risikobewertung sein, die spätestens nach sechs Monaten abgeschlossen sein soll. Produkte, die als potentiell gefährdet angesehen werden, müssen auch getestet werden. Parallel veröffentlichte die EMA ein Q&A Papier "Information on nitrosamines for marketing authorisation holders", welches in der Zwischenzeit erweitert wurde.
Bei der US FDA sieht man die Sachlage etwas entspannter und wohl auch etwas realistischer in Bezug auf die Grenzwerte und das ubiquitäre Vorkommen von Nitrosaminen, wie zwei Statements zeigen:
"Although NDMA may cause harm in large amounts, the levels the FDA is finding in ranitidine from preliminary tests barely exceed amounts expected to be found in common foods."
(FDA Statement alerting patients and health care professionals of NDMA found in samples of ranitidine, 13. September 2019)8
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"Through our testing so far, we have found levels of NDMA in ranitidine that are similar to the levels you would expect to be exposed to if you ate common foods like grilled or smoked meats."
(FDA Statement on new testing results, including low levels of impurities in ranitidine drugs, 01. November 2019)9
Dieser Beitrag wird in der nächsten Ausgabe des GMP Journals fortgesetzt.
Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung und GMP.
Fußnoten:
1 Eine Aufzeichnung des Webinars finden Sie hier: https://www.gmp-navigator.com/nav_webvid_liste.html
2 Siehe auch Nitrosamine in Lebensmitteln, Uni Landau: https://www.uni-landau.de/umwelt/study/content/files/archiv/Soegding/SS09/Chemie_der_Gebrauchsartikel/Nitrosamine_Priefer.pdf
3 https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/InformationNote_Nitrosamine-impurities/en/
4 https://www.ema.europa.eu/en/news/sartan-medicines-companies-review-manufacturing-processes-avoid-presence-nitrosamine-impurities
5 https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-prevent-impurities-medicines_en.pdf
6 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-provide-guidance-avoiding-nitrosamines-human-medicines
7 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
8 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-care-professionals-ndma-found-samples-ranitidine
9 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-testing-results-including-low-levels-impurities-ranitidine-drugs
