ICH Q 12 Pharmaceutical Product Lifecycle Management - Teil 2
Der erste Teil dieses Artikels ist in der Ausgabe 56 zu lesen.
1. Parameter-based approach
1.1 Minimal approach
Der "minimal approach" entspricht dem "traditionellen"¹ Ansatz der Prozessvalidierung, in dem drei konsekutive Produktionschargen hergestellt werden und dann - so die Erfahrung - ein wenig mehr Analytik als bei der Routineherstellung üblich durchgeführt wird (z. Bsp. Überprüfung der Mischhomogenität von Pulvermischungen vor der Verpressung). Das Wissen über den Prozess und die durchgeführten Prüfungen entspringt der Erfahrung mit dem Produkt, Lehrbuchwissen über die jeweils eingesetzten Formulierungsvorgänge ("unit operations"), und gegebenenfalls in der Vergangenheit durchgeführten Entwicklungen. CQA und CPP sind in der Regel nicht bekannt oder als solche angesprochen. Entwicklungsberichte liegen eventuell vor, Methodik und Zuverlässigkeit der Ergebnisse lassen sich aber in der Regel nicht mehr verifizieren (fehlende Nachvollziehbarkeit der Daten ("data traceability"), veraltete Methodiken, Durchführung nicht mehr nach den heute geltenden Regularien und rechtlichen Vorgaben).
Kontrollstrategie: Aufgrund des unzureichend empirisch belegten Prozessverständnisses und - -wissen werden meist alle erfassbaren Input- Variablen (CQA) und Prozessparameter (CPP) zu 100 % bei allen Chargen erfasst. Häufig wird der Sinn der Erfassung nicht wissenschaftlich, sondern nur kommerziell hinterfragt (Motto: "Haben wir schon immer so gemacht.").
Vorgehen im Falle eines OOS: Im Falle eines OOS kann lediglich geprüft werden, ob eine Abweichung im Verlauf der Herstellung erfolgt ist; welche Auswirkung diese allerdings auf den OOS-Parameter hat, bleibt meist nur eine unklare Vermutung, da eine Hypothesenprüfung aufgrund nicht nachgewiesener Zusammenhänge und Abhängigkeiten schwer möglich ist. Eine gezielte (experimentelle) Untersuchung ist schwierig zu konzipieren, die Ursachenanalyse muss oft unvollendet bleiben und mögliche Hypothesen präsentieren.
Abbildung 1 zeigt die Situation beim "minimal approach". Es soll hier an einem fiktiven Beispiel eines Mischschrittes der Einfluss des Wirkstoffs und des Hilfsstoffes, sowie der Prozessparameter Mischtemperatur, Mischzeit, und Rührgeschwindigkeit auf die Korngrößenverteilung und Mischhomogenität der aus dem Herstellungsschritt erhaltenen Pulvermischung visualisiert werden.
Abbildung 1: Situation beim „minimal approach“, Beispiel Mischschritt zur Herstellung einer Pulvermischung
1.2 Enhanced approach
Der "enhanced approach" ist gekennzeichnet durch ein klareres Verständnis der Zusammenhänge zwischen den Input-Variablen wie Spezifikation von Wirk- und Ausgangsstoffen (CQA), den Umgebungs- und Prozessparametern (CPP) sowie den Output- Variablen (Produktspezifikation). Prozessverständnis und -wissen wird durch systematisch aufgebaute Entwicklungsansätze, welche nach aktuellen Richtlinien durchgeführt und vollständig dokumentiert sind, erhalten. Vorhandene Entwicklungs- oder Transferberichte können als zuverlässige Basis ("supportive information") gewertet und benutzt werden. Sie begründen Zusammenhänge und gesetzte Grenzwerte für alle Input- und Output Variablen.
Kontrollstrategie: Aufgrund dieses vertieften Prozesswissens muss nicht mehr jede verfügbare Information (Kontrolle) bei jeder Charge erhoben werden. Es kann auf die Erfassung und Aufzeichnung nicht relevanter Parameter verzichtet werden.
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Andererseits besteht eine hohe Sicherheit, auch alle wirklich relevanten Parameter erfasst zu haben. Da Zusammenhänge bekannt sind, können diese (mathematisch) in Beziehung gesetzt werden. Kontrollcharts können entwickelt werden, welche Input- und Output Parameter in Verbindung bringen, eine laufende Prozessverifizierung ("continuous process verification") ist möglich.
Vorgehen im Falle eines OOS: Im Falle eines OOS kann ein Zusammenhang zwischen beobachteten Abweichungen und Auswirkungen hergestellt werden. Ist kein Zusammenhang möglich, bedeutet dies, dass das Prozessverständnis für diesen Abweichungsfall erneut überprüft werden muss; die Entwicklungsabteilung ist aufgefordert, diesen Zusammenhang gezielt zu untersuchen. Dieses umso mehr, wenn ein typisches OOS wiederholt auftritt.
Abbildung 2: Situation beim „enhanced approach“, Beispiel Mischschritt zur Herstellung einer Pulvermischung
Abbildung 2 zeigt die Situation beim "enhanced approach". Es wird das gleiche Beispiel wie in Abbildung 1 gewählt. Durch erweitertes Prozesswissen ist in diesem Beispiel bekannt, dass die Korngrößenverteilung des Wirkstoffes einen Einfluss auf die Korngrößenverteilung der Pulvermischung hat. Damit ist die Korngrößenverteilung des Wirkstoffes als kritisches Qualitätsattribut (CQA) zu werten, sollte in der Spezifikation des Wirkstoffes aufgenommen und im Rahmen der Kontrollstrategie auch überprüft werden. Die Korngrößenverteilung des Hilfsstoffes ist irrelevant, somit kein CQA, muss mithin nicht in die Spezifikation des Hilfsstoffes aufgenommen werden und auch nicht geprüft werden.
Ferner ist bekannt, dass für die Mischhomogenität die Parameter Mischzeit und Rührgeschwindigkeit relevant sind, und damit als kritische Prozessparameter (CPP) spezifiziert und erfasst werden müssen. Die Mischtemperatur ist nicht relevant für die Mischhomogenität; sie muss nicht unbedingt erfasst werden, Grenzen sind nicht unbedingt festzulegen.
Diskussion des "parameter-based approach"
Zusammenfassend basiert der "parameter-based approach" im Wesentlichen auf einem grundlegenden und generischen Wissen der verschiedenen Operationen bei der Herstellung von Arzneimitteln. Eine spezifische Kenntnis liegt oft nur als Erfahrung mit dem Produkt an sich vor. Schwerpunkt des Ansatzes zur Beurteilung der Prozessgüte ist die systematische Erfassung und Dokumentation aller möglichen Qualitätsattribute von Wirk- und Hilfsstoffen (CQA) und aller erfassbaren Prozess- und Maschinenparameter (CPP). Der vorhandene Datenpool kann gegebenenfalls einer Trendbeobachtung unterzogen werden, die Bedeutung einzelner erfasster Parameter bleibt aber teilweise unklar.2. Performance-based approach
Der "performance-based approach" ist der fortschrittlichste Ansatz zur Gewinnung von Prozessverständnis und -wissen. Er setzt eine systematische und wissenschaftliche Auseinandersetzung mit dem Prozess voraus. Einzelne Prozessschritte sind sauber konzipiert und für sich in einer prozessorientierten Risikoanalyse in ihrer Kritikalität bewertet. Die Input-Parameter CQA und CPP sind benannt und experimentell belegt. Klare, nachvollziehbare und valide Entwicklungs- oder Transferberichte liegen vor.
Initiale Prozessvalidierungen berücksichtigen in ihrem Design vorab festgelegte Bereiche, und werden so konzipiert, dass "worst case" Bedingungen überprüft werden. Damit wird für die laufenden Produktionen auch sichergestellt, dass alle Chargen, deren CQA und CPP innerhalb der gesetzten Spezifikationen liegen, der Endprodukt-Spezifikation entsprechen werden. Begriffe wie "Normal Operating Range" (NOR), "Design Space" (DSp), "Proven Acceptable Range" (PAR), "Established Conditions" (EC) sind definiert und spielen bei der Prozessentwicklung und laufenden Produktion eine Rolle².
Design Spaces sind bekannt und in Experimenten (Design of Experiments) festgelegt3. Es ist an dieser Stelle anzumerken, dass alle Änderungen innerhalb des (in der Zulassung gemeldeten) Design Spaces weder anzeige- noch genehmigungspflichtig sind. Sie können damit innerhalb des Qualitätssystems über ein einfaches Change Control Verfahren umgesetzt werden, und sind nicht zulassungsrelevant.
Kontrollstrategie: Insgesamt spielt die Entwicklung des Herstellungsprozesses und eine individuell abgestimmte Kontrollstrategie eine zentrale Rolle. Die Philosophie lautet "Quality by Design", das heißt, das zuverlässige und beständige Erreichen einer gewünschten Produktqualität ist vorrangig.
Es müssen damit nicht mehr alle erfassbaren Variablen (Input, Output) bei jeder Charge erfasst werden. Eine gezielte Skip-Lot Strategie kann eingesetzt werden, das heißt, nicht alle Parameter einer Spezifikation werden bei jeder Charge geprüft.
Für die Chargenfreigabe spielen nicht nur die für die freizugebende Charge erhaltenen Daten eine Rolle. Laufende Trendanalysen begleiten die Chargenbeurteilung. Die Kontrollstrategie beinhaltet somit stets eine kontinuierliche und aussagekräftige Prozessverifizierung ("continuous process verification").
Eine derart tiefgehende Prozesskenntnis eröffnet die Möglichkeit des Einsatzes der "Process Analytical Technology" (PAT); das bedeutet im Prinzip, dass eine Chargenfreigabe allein auf der Kenntnis des während der Herstellung erhaltenen Datenpools möglich ist, ohne das Endprodukt analytisch kontrollieren zu müssen ("real time release testing (RTRT)", "parametric release", "parametrische Freigabe"). Ein derartiges Vorgehen ist bei Produkten interessant, welche zeitlich unmittelbar nach der Herstellung dem Patienten verabreicht werden, wie zum Beispiel Radiopharmaka oder prozessierte Blutzubereitungen, und eine Endkontrolle relevanter Parameter wie zum Beispiel Sterilität zeitlich oder von der erforderlichen Probenmenge her nicht möglich ist4, 5. Die Revision des Anhang 17 zum EU-GMP-Leitfaden eröffnet die Möglichkeit einer solchen Strategie für die Anwendung der parametrischen Freigabe für die Routinefreigabe im Endbehältnis sterilisierter Behältnisse unter Verzicht auf die finale Prüfung auf Sterilität6.
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OOS: Sofern bei der Produktion bereits Parameter (CQA, CPP) außerhalb des validierten Bereiches liegen ("edge of failure") ist eine Nichtkonformität der hergestellten Charge mit der Spezifikation erwartbar. Umgekehrt kann mit einer hohen statistischen Sicherheit davon ausgegangen werden; sind alle Parameter innerhalb des spezifizierten (und validierten) Bereichs, kann ohne weitere Untersuchung von Zwischen- oder Endprodukten von einem spezifikationskonformen Endprodukt ausgegangen werden.
Diskussion des "performance-based approach"
Zusammenfassend basiert der "performance-based approach" auf einer Kontrollstrategie, welche auf der Basis vorhandenen Prozesswissens erarbeitet worden ist. Ziel ist die Voraussage, dass wenn alle im Laufe der Herstellung erfassten Parameter (CQA, CPP) in einem vordefinierten und durch Entwicklungsund Validierungsstudien abgesicherten Bereich liegen, die Charge mit einer hohen statistischen Wahrscheinlichkeit spezifikationskonform ist.Zulassungsrelevante Änderungen der "Established Conditions"
In der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 sind entsprechend der Legaldefinition des Artikels 2 (Begriffsbestimmungen) Änderungen im Sinne der Verordnung alle "inhaltlichen Änderungen der Angaben und Unterlagen" von Angaben in der Zulassung, welche im Rahmen der Beantragung einer Genehmigung zum Inverkehrbringen gemacht werden. Details der Zulassungsänderungen und deren Kategorisierung (geringfügige Änderung des Typs IA, geringfügige Änderung des Typs IB, größere Änderung des Typs II, Zulassungserweiterung) sind in den entsprechenden Durchführungsleitlinien zur Verordnung (EG) 1234/2008 festgelegt. Für alle denkbaren (zulassungsrelevanten) Änderungen sind spezifische Bedingungen und einzureichende Unterlagen benannt. Die einzureichenden Unterlagen sind als unterstützende Dokumente ("supportive information") zu werten. Diese unterstützenden Dokumente flankieren eine Änderung im Herstellungs- oder Prüfverfahren in der Regel dadurch, dass geeignete Chargenuntersuchungen, Stabilitätsstudien oder Validierungen nach der Änderung belegen, dass die vorgeschlagene Änderung keinen nachteiligen Einfluss auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels haben. Im Prinzip sind diese Unterlagen als Ergänzung zu den Entwicklungsstudien zu sehen, "die durchgeführt wurden, um nachzuweisen, dass die Darreichungsform, die Formulierung, der Herstellungsprozess, das Verschlusssystem für das Behältnis, die mikrobiologischen Eigenschaften und die Verwendungshinweise für den Verwendungszweck geeignet sind, der im Zulassungsantrag angegeben wurde"7.
Eine Gesamtübersicht welche Angaben im CTD als ECs sind und welche Angaben als "supportive information" zu verstehen sind gibt Leitlinie ICH Q 12 "Appendix 1: CTD sections that contain ECs".
Sind die ECs bekannt, so stellt sich bei allen Änderungen die Frage, wie diese der Zulassungsbehörde zu melden sind. Die Leitlinie ICH Q12 stellt hier einen Entscheidungsbaum zur Verfügung (Abbildung 3). Im Prinzip läuft es darauf hinaus, das alle Änderungen von Parametern, welche nicht als ECs identifiziert worden sind, nicht zulassungsrelevant sind. Sie wären gegebenenfalls nur in der Produktqualitätsüberprüfung zu erörtern (Wirkstoffe: EU-GMP-Leitfaden Kap. 2.6, Arzneimittel EUGMP- Leitfaden Teil I Kapitel 1.10 (v)).
Alle Änderungen an ECs sind entsprechend ihrer Kritikalität zu bewerten und der Zulassungsbehörde lediglich mitzuteilen ("notification") oder vorab durch die Behörde zu genehmigen ("prior approval").
Bei diesem Vorschlag der Leitlinie ICH Q12 ist anzumerken, dass die prinzipielle Einteilung der zu meldenden Zulassungsänderungen im Wesentlichen dem EU Recht entspricht; maßgeblich aber ist die EU-Rechtsprechung an dieser Stelle (Verordnung 1234/2008), und nicht die Leitlinie ICH Q12.
Product Lifecycle Management (PLCM) Document
Neu und nicht in der EU Rechtsprechung verankert ist das PLCM-Dokument. Dieses soll über die gesamte Lebensdauer eines Arzneimittels als zentrales Register geführt werden und enthält alle ECs sowie deren Zulassungsrelevanz bei Änderungen ("notification" bzw. "prior approval"). Ferner sollen das Veränderungsmanagementprotokolls ("post-approval change management protocol" (PACMP)) und alle relevanten Erklärungen des Zulassungsinhabers enthalten sein, die sich auf Produktqualität und nach Änderungen durchzuführende Studien beziehen ("post-approval CMC commitments"). Ein Beispiel eines PLCM findet sich in Leitlinie ICH Q12 Annex IF.
Abbildung 3: Entscheidungsbaum für die Meldung von Änderungen von ECs, deutsche Übersetzung in Anlehnung an Leitlinie ICH Q12 (vergleiche Leitlinie ICH Q12 Figure 1: Decision Tree for Identification of ECs and Associated Reporting Categories for Manufacturing Process Parameters)
Implementierung der Leitlinie ICH Q12 in das arzneimittelrechtliche Regelwerk der EU
Die Implementierung der Leitlinie ICH Q 12 soll in allen ICHMitgliedsbehörden und -staaten erfolgen. In der EU existiert bereits ein umfassendes Regelwerk, welches erweitert und angepasst werden müsste, um sowohl die ECs als auch das PLCM-Dokument mit aufzunehmen. Damit rückt das seit 2006 unverändert etablierte Common Technical Document (CTD) in den Fokus; eine Klarstellung bezüglich der Aufteilung der Angaben zu einem Arzneimittel im Zulassungsdossier wäre hilfreich, um rechtlich verbindlich ECs und "supportive information" unterscheiden zu können.
Für die Etablierung des PLCM-Dokuments bietet es sich dann an, die in den Durchführungsleitlinien zur Verordnung 1234/2008 gemachten Änderungskategorien zu übernehmen.
In allen rechtlichen Vorgaben und Leitlinien für die Durchführung von Prozessvalidierungen ist der Begriff der ECs aufzunehmen. Entscheidend ist die Etablierung von sinnhaften Prozessrisikoanalysen, gleich welcher Methodik, welche CQA, CPP identifizieren und eine klare Kontrollstrategie präsentieren, und ebenfalls ECs von "supportive information" unterscheiden.
Letztendlich aber bedeutet die Implementierung der Leitlinie ICH Q12 in den Alltag von Herstellung und Prüfung, vorhandene Anweisungen für das Änderungsmanagement zu überarbeiten. Gegebenenfalls bietet es sich an, eine separate Vorgabe für alle produktbezogenen Änderungen zu erstellen, welche die in der EU üblichen Änderungskategorien in Prozess und Analytik in einem PLCM-Dokument auflistet. Dieses PLCM-Dokument kann dann als Basis für alle Lohnherstellungsverträge Klarheit zwischen Lohnhersteller und Auftraggeber für durchzuführende Änderungen bringen.
Auch eine Überarbeitung der Vorgaben des EU-GMP-Leitfadens für die Erstellung von Produktqualitätsüberprüfungen macht Sinn. In der Praxis zeigt es sich, dass häufig verschiedenste Parameter (In-Prozess-Kontrollen, Ergebnisse von Fertigproduktprüfungen) berichtet werden, ohne dass deren Relevanz bekannt ist. Zukünftig wäre ein systematisches Berichten von ECs anzustreben, sinnvollerweise auch als Trend.
Interessanterweise ist den ICH Mitgliedsbehörden und -staaten kein Termin für die Implementierung der Vorgaben der Leitlinie ICH Q12 gesetzt worden. Daher bleibt die Frage offen, wann tatsächlich mit einer Harmonisierung der Vorgaben zu Zulassungsänderungen zu rechnen ist.
Autor:
Dr. Martin Melzer
... ist Principal Consultant bei der gempex GmbH. Zuvor war er bereits unter anderem als GMP/ GDP-Berater und als GMP-Inspektor in der Arzneimittelüberwachung tätig.
Fußnoten:
1 Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions, EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1,Corr.1, 21. November 2016
2 Questions and answers: Improving the understanding of NORs, PARs, DSp and normal variability of process parameters, EMA/CHMP/CVMP/QWP/354895/2017, 06. Juni 2017
3 Questions and Answers on Design Space Verification, FDA, EMA joint document, EMA/603905/2013, 24. Oktober 2013
4 Guidance for Industry PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM), Office of Regulatory Affairs (ORA), Pharmaceutical CGMPs, September 2004
5 Reflection Paper: Chemical, pharmaceutical and biological information to be included in dossiers when Process Analytical Technology (PAT) is employed, European Medicines Agency, EMEA/ INS/277260/2005, 20. März 2006
6 Anhang 17 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis, Echtzeit-Freigabeprüfung und parametrische Freigabe (BAnz AT 11.12.2018 B2)
7 Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67) in der aktuellen Fasssung, Anhang I Analytische, toxikologisch-pharmakologische und ärztliche oder klinische Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln, Kapitel 3.2.2.2. (Pharmazeutische Entwicklung)
