ICH Q7 Q&A Guide - How to do Document

Seit der Veröffentlichung der ICH Q7-Leitlinie zu GMP for Active Pharmaceutical Ingredients im November 2000 wurden die Anforderungen zur GMP-gerechten Wirkstoffherstellung in den meisten Betrieben der ICH-Regionen umgesetzt. In den vergangenen 16 Jahren hatten Firmen also die Gelegenheit, Erfahrungen mit der praktischen Umsetzung dieser Bestimmungen zu sammeln. Innerhalb dieser Zeitspanne ergaben sich allerdings Unklarheiten bei der Interpretation bestimmter Regelungen. Zusätzlich bestand die Notwendigkeit, den Zusammenhang zwischen den Anforderungen von ICH Q7 und den danach veröffentlichten Leitlinien ICH Q8, Q9, Q10 und Q11 herzustellen. Um hier Abhilfe zu schaff en, erarbeitete die ICH-Expertengruppe in enger Zusammenarbeit mit dem Pharmaceutical Inspection Scheme (PIC/S) ein Frage-Antwort-Dokument, in dem die nicht eindeutigen Sachverhalte in der Leitlinie aufgegriffen und vor dem Hintergrund der nach Q7 erschienenen ICH-Leitlinien geklärt werden.

Der Aufbau des Q&A-Dokuments orientiert sich an den Kapiteln der Q7-Leitlinie. Zu jedem dieser Kapitel - mit Ausnahme des Kapitels 9 "Packaging and identification labelling of APIs and intermediates" - finden sich in dem Dokument mindestens eine Frage mit der entsprechenden Antwort.

Bereits in Kapitel 1 "Introduction - Scope" werden zwei wichtige Fragen zum Geltungsbereich der Leitlinie aufgegriffen: "

Sollte GMP gemäß ICH Q7 auf die Herstellungsschritte vor dem festgelegten ‚API Starting Material' angewendet werden, d.h. auf die Schritte, die in der Tabelle 1 nicht grau markiert sind?"

"Gilt ICH Q7 für Herstellungsschritte, bei denen eine oder mehrere Substanzen zu einem Wirkstoff hinzugefügt werden (z.B. zur Stabilisierung des Wirkstoffs)?"

Die Tabelle in der Q7-Leitlinie, auf die in der ersten Frage Bezug genommen wird, veranschaulicht die Anwendungsbereiche für GMP. Die grau markierten Felder bezeichnen die GMP-pflichtigen Bereiche (z.B. die Einführung des Starting Material in den Herstellungsprozess); der Pfeil mit der Bezeichnung "Increasing GMP requirements" suggeriert jedoch, dass für die nicht markierten Felder ebenfalls ein gewisses Maß an GMP anzuwenden ist. Die Klärung dieser Frage für die Herstellung von Vorstufen des Starting Material ist daher wichtig und lautet wie folgt:

"ICH Q7 ist nicht für die Schritte vor der Einführung des API Starting Material anzuwenden. Allerdings wird erwartet, dass für die Herstellung des Starting Material angemessene und geeignete Kontrollen durchgeführt werden."

Die Antwort auf die Frage nach GMP für Wirkstoffmischungen stellt folgendes klar:

"Die Herstellung einer Wirkstoffmischung, die in den Zulassungsunterlagen als Wirkstoff eingestuft ist, der in einem Arzneimittel verwendet wird, fällt unter den Geltungsbereich von ICH Q7."

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In der nachfolgenden Auswahl von Fragen und Antworten aus einigen weiteren Kapiteln des Q&A-Dokuments werden durch die zahlreichen Verweise die inhaltlichen Bezüge zu den anderen Kapiteln von ICH Q7 und den weiteren ICH Q-Leitlinien deutlich.

3. Personnel

"Was bedeutet die Aussage in [ICH Q7, Abschnitt 3.12] ‚Schulungen sollten regelmäßig bewertet werden'?"

"Die Aussage in diesem Abschnitt bezieht sich auf ein System zur Feststellung, ob das Personal für die Ausübung ihrer Aufgaben und Verantwortlichkeiten noch über die ausreichende Sachkunde und Kompetenz verfügt, ob häufigere, zusätzliche oder neue Schulungen erforderlich sind und ob die wiederholten Schulungen noch aktuell sind."

7. Materials Management

"Kann der durch das Verfallsdatum oder Retest-Datum definierte Zeitraum für ein Rohmaterial verlängert werden, und was ist ein akzeptables Vorgehen für die Bestimmung dieser Verlängerung?"

"Herstellung und Kennzeichnung von Rohmaterialien, die von Wirkstoffherstellern verwendet werden, liegen außerhalb des Gültigkeitsbereichs von ICH Q7. Somit sind Retest-Zeiträume und Verfallsdaten wie sie ICH Q7 definiert, für Rohmaterialien nicht direkt anwendbar und können von deren Lieferanten unterschiedlich gehandhabt werden. Das Verfallsdatum, wie im Glossar von [ICH Q7, Abschnitt 20] definiert, ist speziell auf einen Wirkstoff anwendbar.

Wirkstoffhersteller können ein Rohmaterial nachuntersuchen [ICH Q7, Abschnitt 7.5] und es dann auf der Grundlage einer geeigneten wissenschaftlichen und risikoorientierten Begründung (z.B. über das Verständnis der Materialeigenschaften, Prüfungen und Stabilitätseigenschaften) wieder verwenden. Ähnliche Begründungen können für die Verlängerung des Nachuntersuchungs-Zeitraums herangezogen werden. Es liegt in der Verantwortung des Wirkstoffherstellers sicherzustellen, dass die Rohmaterialien für den Verwendungszweck zum Zeitpunkt der Verwendung geeignet sind.

10. Storage and Distribution

"Wie ist die Aussage zu verstehen ‚Wirkstoff e und Zwischenprodukte können unter Quarantäne an andere, der Kontrolle der Firma unterstehende Bereiche weitergegeben werden …'? Ist dies auf Lohnhersteller anwendbar?"

"In [ICH Q7, Abschnitt 10.20] heißt es ‚Wirkstoff e und Zwischenprodukte sollten nur zum Vertrieb an Dritte freigegeben werden, wenn sie zuvor von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) freigegeben wurden. Wirkstoff e und Zwischenprodukte können unter Quarantäne an andere, der Kontrolle der Firma unterstehende Bereiche weitergegeben werden, wenn dies von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) genehmigt wurde und angemessene Kontrollmechanismen sowie eine entsprechende Dokumentation vorhanden sind.' Der zweite Satz in [ICH Q7, Abschnitt 10.20] beschreibt Transportsituationen, die nicht als Vertrieb gelten, sondern als physikalisches Bewegen (Transfer, aber keine Freigabe) von Quarantänematerial in eine andere Einheit. Diese Einheit kann sich am selben oder einem anderen Standort, aber der gleichen Firma zugehörig oder auch bei einem Lohnhersteller befinden (siehe letzter Abschnitt). Ziel eines Transfers von Quarantänematerial ist es, Transport und Prüfung gleichzeitig zu erlauben. Transferiertes Quarantänematerial darf so lange nicht weiter verarbeitet werden, bis alle Tests und die Überprüfung der Qualität abgeschlossen sind und die Freigabe gemäß [ICH Q7, Abschnitt 2.22] erfolgt ist.
...
Beispiele für die Notwendigkeit, Quarantänematerial zu transportieren, sind außergewöhnliche Anforderungen an die Lieferkette (z.B. bei kurzem Haltbarkeitszeitraum) oder Materialien, deren Prüfung einen längeren Zeitrahmen beansprucht (z.B. mikrobiologische Prüfungen etc).

Für den Fall, dass eine angemessene Gesamtaufsicht gemäß [ICH Q10, Abschnitt 2.7] gegeben ist, eine schriftliche Vereinbarung gemäß [ICH Q7, Abschnitt 16.12] vorliegt und geeignete laufende Kontrollen durchgeführt werden, kann ein Lohnhersteller als ‚Einheit unter der Kontrolle der Firma' verstanden werden. Es liegt in der gemeinsamen Verantwortung beider Partner, die Notwendigkeit des Transfers eines nicht freigegebenen Zwischenprodukts oder Wirkstoff s klar zu begründen und zu dokumentieren und sicherzustellen, dass die Verwendung vor der endgültigen Freigabe durch angemessene Kontrollen verhindert wird.

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16. Contract Manufacturers (including Laboratories) "Welche ausgelagerten Tätigkeiten sind durch ICH Q7 abgedeckt?"

Im Kontext von ICH Q7 ist Lohnherstellung die ausgelagerte Tätigkeit. Dieser in [ICH Q10, Abschnitt 2.7, Glossar] definierte und beschriebene Begriff ‚ausgelagerte Tätigkeit' steht im Einklang mit der Beschreibung von ‚Lohnhersteller' in [ICH Q7, Abschnitt 16].

ICH Q7 definiert ‚Herstellung' als "Alle Vorgänge der Warenannahme, Produktion, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Umetikettierung, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und des Vertriebs von Wirkstoffen und die damit zusammenhängenden Kontrollen."

‚Damit zusammenhängende Kontrollen' schließen alle Tätigkeiten oder Dienstleistungen ein, die zur Unterstützung der Produktion (z.B. Wartung, Kalibrierung etc.) erforderlich sind. ICH Q7 gilt für alle Tätigkeiten, die vom ursprünglichen Hersteller durchgeführt werden oder von der Firma, die diese Tätigkeiten in dessen Auftrag ausführt.

Autor:
Dr. Gerhard Becker
... kam 2002 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Analytik und Compliance.