Kontinuierliche Herstellung in der biopharmazeutischen Industrie

Einleitung

Die kontinuierliche Herstellung von Arzneimitteln wird der nächste Schritt in der Intensivierung bestehender Produktionsprozesse für Biopharmazeutika sein. Die biopharmazeutische Industrie steht somit vor einer Reihe von Veränderungen, zu denen die steigende Zahl an Biosimilars ebenso gehört wie der Einsatz multipler Therapien für dieselbe Indikation. All dies erhöht den Kostendruck, und senkt zugleich die erforderliche Größe der Produktionschargen. In der Folge ist eine generelle Neubewertung der Herstellungsstrategien erforderlich. Darüber hinaus konnten die Expressionslevel für monoklonale Antikörper in den beiden vergangenen Jahrzehnten um eine Größenordnung erhöht werden, womit sich die Anforderungen an die Downstream-Aufreinigung erhöhen. Dies wiederum erfordert eine Intensivierung im Downstream-Processing. Alle diese Faktoren forcieren das Interesse an kontinuierlichen Produktionsverfahren.

Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über die Konzepte der kontinuierlichen Herstellung und erläutert, in welchem Umfang diese in der biopharmazeutischen Industrie bereits umgesetzt werden. Darüber hinaus erfolgt eine Diskussion aktueller Herausforderungen bei der Intensivierung biopharmazeutischer Prozesse.

Kontinuierliche Herstellung anstelle chargenbasierter Produktion

Die chargenbasierte Produktion, wie sie routinemäßig und in standardisierter Form durchgeführt wird, besteht aus einer Kaskade serieller Arbeitsschritte. Das Produkt durchläuft einen Schritt nach dem anderen und wird nach jedem dieser Schritte in Lagerbehältern gesammelt. Diese Vorgehensweise kann sowohl die Nutzung der Anlage als auch die Produktivität des Prozesses einschränken. Eine integrierte Prozessführung bedeutet dagegen die Nutzung kontinuierlicher Verfahren, bei denen das Produkt mehrere Herstellungsschritte ohne Unterbrechung durchläuft (siehe Abbildung 1). Dieses Konzept macht es möglich, die einzelnen Arbeitsschritte in deutlich kleinerem Maßstab durchzuführen, sodass sich Puff er, Sorbentien und Verbrauchsmaterialien einsparen und selbst größere Prozesse im Single-Use-Format durchführen lassen. Die geringere Anzahl und Größe an Lagerbehältern führt zudem zu einer kürzeren Verweildauer des Produkts im Gesamtprozess.

Die Vorteile einer kontinuierlichen Herstellung liegen in einer bisher nicht erreichten Kontrolle der Produktqualität und einer besseren Agilität und Flexibilität im Umgang mit den Anforderungen der Patienten. Ein weiterer Vorteil ist das aufgrund der kleineren Anlagenauslegung erheblich verringerte Scale-Up-Risiko. Eine schnellere Produktfreigabe macht es zudem möglich, besser auf die Patientenbedürfnisse zu reagieren. Die kontinuierliche Herstellung birgt zudem ein großes Potenzial zur Steigerung der Wirtschaftlichkeit. Die Entwicklung in Richtung integrierter kontinuierlicher Prozesse hat folgerichtig Fahrt aufgenommen und gewinnt bei Endanwendern, Lieferanten und Zulassungsbehörden zunehmend an Bedeutung.

Abbildung 1: Prozessverlauf und Zeitaufwand für einen chargenbasierten Prozess (oben) und einen integrierten kontinuierlichen Prozess (unten).

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Kontinuierliche Herstellung in der biopharmazeutischen Industrie

Ein kontinuierliches Upstream-Processing (USP) ist seit mehr als zehn Jahren Realität. So sind viele biopharmazeutische Produkte aus perfusionsbasierter Herstellung auf dem Markt zu finden. Im Hinblick auf ein kontinuierliches Downstream-Processing (DSP) sieht es dagegen (noch) anders aus: Mittlerweile aber haben mehrere Unternehmen, darunter Bayer (Leverkusen, DE), Merck (Kenilworth, USA) und MedImmune (Gaithersburg, USA), eine vollständig integrierte DSP-Aufreinigung im Maßstab der Prozessentwicklung vorgelegt. Biosana- Pharma (Leiden, NL) war im Februar 2019 das erste Unternehmen, dem die Zulassungsbehörden eine klinische Phase-I-Studie mit einem Biosimilar genehmigten, der auf einem monoklonalen Antikörper aus kontinuierlicher Herstellung basierte.¹

Es ist zu beobachten, dass die Mehrheit der Endanwender kleinere Schritte in Richtung der Implementierung neuer Technologien bevorzugt und Hybridprozesse aus älteren und neueren Verfahren evaluiert. Sie stellen eine Mischung aus chargenbasierten und kontinuierlichen Arbeitsschritten dar, mit denen arbeits- und kostenintensive Prozessschritte oder Engpässe in der Produktion umgangen werden sollen. Die kontinuierliche Capture- Chromatographie ist neben der Single-Pass Tangentialflussfiltration zur In-Prozess-Volumenreduktion oder Konzentrierung einer der am häufigsten verwendeten kontinuierlichen Arbeitsschritte moderner Hybridprozesse.² Daten zur Bewertung von Hybridprozessen im Produktionsmaßstab wurden unter anderem von Sanofi Aventis (Frankfurt, DE), Merck (Kenilworth, USA) und BMS (Devens, USA) vorgelegt.

Mittlerweile bieten viele Lieferanten innovative Technologien für eine intensivierte kontinuierliche Herstellung an. Sie decken den gesamten Bereich von USP und DSP bis zur finalen Filtration des Bulkprodukts ab. Im Prozessentwicklungsmaßstab stehen zahlreiche Single  Single-Use-Lösungen zur Verfügung, wobei sich die meisten dieser Technologien direkt in den Produktionsmaßstab mit Chargen bis zu 2000 Laufskalieren lassen. Das mit einem solchen Scale-Up verbundene Risiko ist dabei generell geringer, weil eine kontinuierliche Herstellung die Aufarbeitung größerer Volumina ohne signifikante Vergrößerung der einzelnen Prozessschritte ermöglicht.

Die Zulassungsbehörden, insbesondere die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), haben die Vorteile einer kontinuierlichen Herstellung von Biopharmazeutika erkannt und bewerten diese als neue relevante Technologie.³ Das Emerging Technologies Teams (ETT) der FDA unterstützt die biopharmazeutische Industrie beim Verständnis der Grundsätze kontinuierlicher Herstellung. Die European Medicines Agency (EMA) vertritt eine ähnliche Auffassung und fördert mit der Innovation Task Force (ITF) unter anderem kontinuierliche Herstellungsprozesse. Die Zulassungsbehörden gehen in diesem Bereich vergleichsweise proaktiv vor, wie die kürzlich veröffentlichten Guidelines zu oralen Pharmazeutika aus kontinuierlicher Herstellung und mehrere Projekte aus dem Bereich parenteraler Biopharmazeutika belegen.^4,5

Herausforderungen für die kontinuierliche Herstellung

Das Potenzial der kontinuierlichen Herstellung hinsichtlich Wirtschaftlichkeit und Kontrolle der Produktqualität liegt auf der Hand, doch sind auch geschäftliche Herausforderungen, technologische Lücken und weiterführende regulatorische Fragestellungen zu berücksichtigen, damit die kontinuierliche Herstellung in der biopharmazeutischen Industrie flächendeckend Anerkennung findet.⁶

Die Senkung der Betriebskosten steht in direktem Zusammenhang mit der Maßstabsverkleinerung der einzelnen Arbeitsschritte und der Herstellungslinie allgemein. Hinzu kommen der geringere Pufferverbrauch und die kleineren Filter und Säulen. Die kontinuierliche Herstellung ist darüber hinaus weniger arbeitsintensiv, sodass weniger manuelle Eingriffe erforderlich sind. Zudem ist zu erwarten, dass sich der Aufwand für die Qualitätskontrolle verringert. Andererseits muss berücksichtigt werden, dass kontinuierliche Prozesse im Vergleich zur chargenbasierten Produktion typischerweise mit höheren anfänglichen Kapitalinvestitionen und höheren laufenden Kosten für Verbrauchsmaterialien verbunden sind. Diese müssen mit den zu erwartenden Einsparungen verrechnet werden. Sollte beispielsweise eine Herstellungsplattform für die chargenbasierte Produktion vorhanden sein, könnte dies einem potenziellen Wechsel zu einem kontinuierlichen Prozess im Wege stehen. Die kontinuierliche Herstellung ist somit in erster Linie als Option für die Entwicklung neuer Produkte zu sehen.

Berechnungen von Herstellern, Lohnherstellern und Lieferanten weisen darauf hin, dass die wirtschaftliche Bilanz insbesondere bei hohen Titern und großen Volumina im kommerziellen Produktionsmaßstab, aber auch bei gewissen Anwendungen im klinischen Maßstab positiv ausfällt. Die Entscheidung für oder gegen einen kontinuierlichen Prozess sollte in Abhängigkeit des jeweiligen Geschäftsszenarios von Fall zu Fall getroffen werden.

Während die Technologien für die kontinuierliche Herstellung bereits in großem Umfang in der Praxis geprüft wurden und sich folglich in einem fortgeschrittenen Stadium befinden, bestehen noch Lücken in den Bereichen Automation, Prozesskontrolle und Analytik. Automation und Prozesskontrolle stellen bereits für chargenbasierte Prozesse eine ständige Herausforderung dar, doch spielen sie bei kontinuierlichen Prozessen, bei denen Sensorstabilität und Überwachung (in-line und at-line) die Robustheit der Plattform maßgeblich beeinflussen, eine noch größere Rolle. Hier werden Verbesserungen im Rahmen prozessanalytischer Technologien (PAT) benötigt, um eine Echtzeit-Überwachung aller kritischen Prozessparameter gewährleisten zu können.

Branchengruppen, Lieferanten und Zulassungsbehörden haben unterschiedliche Strategien für die Prozessvalidierung entwickelt, um noch bestehende regulatorische Unsicherheiten zu adressieren. Diese Strategien decken Themen wie Bioburden-Kontrolle und Virussicherheit, Definition und Rückverfolgbarkeit einer Charge sowie Quality by Design ab.⁷ Im Rahmen der Zusammenarbeit der genannten Gruppen werden neue Lösungen für regulatorische Fragen gesucht. Ein Beispiel ist eine Studie von Amgen und Pall Biotech in Zusammenarbeit mit der FDA zur Virusabreicherung für die Mehrsäulenchromatographie.⁵

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Schlussfolgerung

Die Integration kontinuierlicher Herstellungsschritte in der biopharmazeutischen Produktion wird als einer der aussichtsreichsten Ansätze für die Prozessintensivierung im DSP angesehen. Der damit verbundene Paradigmenwechsel gewinnt kontinuierlich an Bedeutung. Aktuelle marktbestimmende Faktoren wie Flexibilität und Wirtschaftlichkeit fördern den Einsatz von Single- Use-Technologien für die kontinuierliche Herstellung. Mehrere Anwender konnten erfolgreiche Beispiele für vollständig integrierte kontinuierliche Plattformen und für Hybridprozesse aufzeigen. Darüber hinaus wurden wichtige Schritte im Hinblick auf eine behördliche Genehmigung der neuen Verfahren eingeleitet. Die Entscheidung zugunsten einer kontinuierlichen Technologie aber sollte von Fall zu Fall getroffen werden. Es ist sinnvoll, eine Risikobewertung für die Plattform und deren Automation und Einbindung in den Gesamtprozess durchzuführen, um aktuelle cGMP-Anforderungen zu erfüllen.⁷ Allgemein wird erwartet, dass die laufenden Entwicklungen in den kommenden fünf bis 15 Jahren zur flächendeckenden Anerkennung integrierter kontinuierlicher Herstellungsverfahren in der biopharmazeutischen Industrie führen werden.

 

Autor:
Britta Manser
… ist Manager Continuous Bioprocessing bei Pall Biotech.

 

Fußnoten:
¹ BiosanaPharma, "BiosanaPharma gets approval to start phase I clinical trial for a biosimilar version of omalizumab, the first monoclonal antibody productd with a fully continuous biomanufacturing process," 21 February 2019. [Online]. Available: https://docs.wixstatic.com/ugd/3f142e_adbf- 792b6efa47ebb1aa1aa85770ca9c.pdf.
² B. Manser, M. Glenz und M. Bisschops, "Single-use Downstream Processing for Biopharmaceuticals: Current State and Trends," in Single-Use Technology in Biopharmaceutical Manufacture, part II, 2019.
³ U.S. FDA, "Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization Guidande vor Industry," 2017. [Online]. Available: https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm478821.pdf.
⁴ U.S. Department of Health and Human Safety, FDA, CDER, "Quality considerations for continuous manufacturing," 2019.
⁵ M. Schofield, "Virus Clearance in Continuous Chromatography," in The Bioprocessing Summit, Boston, US, 2018.
⁶ C. Challenger, "Managing Uncertainty in Continuous Biomanufacturing," BioPharm International, pp. 12-17, 1 5 2018.
⁷ M. Bisschops, "Regulatory Aspects of Continuous Bioprocessing," in World Biopharm Forum, Oxford, UK, 2018.
⁸ J. Angelo, J. Pagano, T. Muller-Spath, K. Mihlbachler, S. Chollangi, X. Xu, S. Ghose und J. Zheng, "Scale-Up of Twin-Column Periodic Countercurrent Chromatography for MAb Purification," BioProcess International, 20 4 2018.