"Managed Access/ Compassionate Use" - Die ideale Gesetzgebung

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Hintergrund

In der jüngeren Vergangenheit gab es mehrere Publikationen, welche die Komplexität und Widersprüchlichkeit des rechtlichen Rahmens für "Compassionate Use / Managed Access" in der EU^1,2,3 thematisiert haben. Obwohl die Behörden sich der Situation⁴ bewusst sind und Initiativen auf den Weg gebracht wurden, scheint dies keine Priorität zu sein. Stattdessen sehen wir als die pharmazeutische Industrie die Notwendigkeit für Veränderungen und Harmonisierung.

Wir stellen fest, dass einige Mitgliedstaaten klare gesetzliche Regelungen zu verschiedenen "Managed Access" Konzepten haben, andere dagegen gar keine - und die existierenden Regelungen sind widersprüchlich. Zum jetzigen Zeitpunkt können Patienten innerhalb EU nicht gleichermaßen von der Idee des "Compassionate Use" profitieren. Es fehlt ein klares Regelwerk für Pharmaunternehmen (die als Sponsoren auftreten), das die Bereitstellung solcher Produkte in einem standardisierten Rechtsrahmen ermöglicht. Für Details zu den erlebten Schwierigkeiten verweisen wir insbesondere auf unsere jüngste Veröffentlichung¹.

Wir, die Autorengruppe, sind Sachkundige Personen (Qualified Persons = QP), die sich mit der Freigabe von "Managed Access"-Medikamenten beschäftigen. Unsere Sichtweise ist von der GMP-Gesetzgebung geprägt, wobei wir eine große Überschneidung mit den Interessen unserer ärztlichen Kollegen sehen:

Wir wollen nicht zugelassene Arzneimittel für Patienten verfügbar machen, die an lebensbedrohlichen, langanhaltenden oder stark beeinträchtigenden Krankheiten leiden, welche mit den derzeit zugelassenen Medikamenten⁵ nicht zufriedenstellend behandelt werden können.

Betrachten Sie dieses Leitbild als Grundlage für alle in dieser Veröffentlichung gezogenen Schlussfolgerungen, auch wenn es nicht ausdrücklich wiederholt wird.

Natürlich wollen wir auch sicherstellen, dass wir die gesetzlichen Bestimmungen einhalten. Darüber hinaus wollen wir die bestmögliche Gewähr für Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität der in "Managed Access"-Programmen verwendeten nicht zugelassenen Produkte entsprechend ihrem Entwicklungsstand erreichen.

Die Lösung besteht in einer stärkeren Harmonisierung der zersplitterten Rechtslandschaft im Bereich "Managed Access/ Compassionate Use".

In diesem Papier möchten wir die Elemente einer idealen Managed- Access-Gesetzgebung aus Sicht der Industrie darlegen. Wir wollen erprobte Elemente und Beste Praktiken, die in den verschiedenen Mitgliedsstaaten existieren, in einem neuen Vorschlag zusammenfassen.

Letztendlich wollen wir eine Überarbeitung der "Compassionate Use"-Bestimmungen nach Verordnung 726/2004, Artikel 83⁶ erreichen.

Ermutigt durch die kürzlich abgeschlossene Harmonisierung der Gesetzgebung für klinische Prüfungen, die mit der Anwendbarkeit der CTR⁷ ab dem 31.01.2022 erreicht wurde, wollen wir unsere Gesetzgeber nun auffordern, "Managed Access/ Compassionate Use" EU-übergreifend zu regeln.

Als QPs fokussieren wir uns in erster Linie auf die EU, unsere Kernaussagen haben aber sicherlich auch für PIC/S Gültigkeit. Wir sollten anmerken, dass all diese Konzepte in einigen PIC/S-Mitgliedsländern bereits existieren.

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Amsterdam, The Netherlands27-29 November 2024

Was sollte geregelt werden?

In dieser Publikation beschreiben wir unserer Meinung als Industrievertreter, welche Aspekte des "Managed Access" EU-weit geregelt werden sollten.

• Akzeptierte Formen von "Compassionate Use/Managed Access";
• Interaktion mit Behörden;
• Dokumentation, die den Behörden vorgelegt werden sollte;
• Ende des Programms;
• Herstellungs- und Qualitätsstandards;
• Einige allgemeine Aspekte des rechtlichen Rahmens.

"Managed Access"-Konzepte

In der Verordnung 726/2004, Artikel 83, ist das Konzept des "Compassionate Use" festgelegt.

Dies ist ein guter Anfang, aber es gibt noch weitere, in den EU-Mitgliedsstaaten weit verbreitete Konzepte, die wir vorschlagen, EU-weit gesetzlich zu definieren. Die Liste der allgemein akzeptierten Zugangsarten sollte wie folgt aussehen:

• "Compassionate Use"
• "Post-Trial Access"
• "Named Patient Access"

Was sind die Unterschiede?

"Compassionate Use" beschreibt ein Programm für eine Gruppe von Patienten, die an lebensbedrohlichen, langanhaltenden oder stark beeinträchtigenden Krankheiten leiden, welche mit einem derzeit zugelassenen Medikament nicht zufriedenstellend behandelt werden können. Pharmaunternehmen bieten unter diesem Begriff nicht zugelassene Produkte an. In der Regel ist dafür die Genehmigung der nationalen Gesundheitsbehörde erforderlich.

"Post-Trial Access" soll ein Compassionate-Use-Programm sein, das auf bestehenden und genehmigten klinischen Studien aufbaut. Es soll die Möglichkeit bieten, Studienteilnehmer direkt in ein Nachsorgeprogramm zu überführen, dass die Fortführung der lebensrettenden Behandlung sicherstellt.

Gegenwärtig können wir Studienmedikamente über das Ende der Studie hinaus zur Verfügung stellen, wenn der Prüfplan dies zulässt. Für mehrere Studien und Länder ist dies jedoch mit einer regulatorischen und logistischen Komplexität verbunden, die einen hohen, unnötigen Aufwand verursacht. Wenn der Prüfplan keine Verlängerung der Behandlung vorsieht, die es den Patienten ermöglicht, die Behandlung fortzusetzen, würde "Post-Trial Access" das Problem lösen.

Mit dem Konzept des "Post-Trial Access" als Alternative zum Programm für eine Gruppe von Patienten könnten die Aufsichtsbehörden der Pharmaindustrie zusätzliche Unterstützung bieten. Schließlich könnte die Aussicht auf eine kontinuierliche Versorgung der Patienten die Rekrutierung beschleunigen und damit die Entwicklungszeiten verkürzen.

"Named Patient Access" ist eine Option für die Behandlung einzelner Patienten. Im Gegensatz zu einem Programm liegt die Verantwortung allein beim Arzt, während das Pharmaunternehmen die Medikamente "nur" auf ausdrückliche Anforderung des Arztes zur Verfügung stellt.

Dieses "nur" weist auf die Schwierigkeiten hin, die sich daraus ergeben, dass dieses Konzept nicht in allen Mitgliedsstaaten einheitlich erlaubt oder offiziell geregelt ist.

Wir als QPs sehen uns mit besonderen Schwierigkeiten konfrontiert, wenn wir aufgefordert werden, die Konformität einer Produktcharge in einem solchen Zusammenhang zu bestätigen. Was ist bei der Zertifizierung von Medikamenten für "Named Patient Access" zu beachten?

Wir würden ein harmonisiertes Regelwerk begrüßen, in dem sich die Freigabekonzepte widerspiegeln, um die Mindestanforderungen zu definieren und die Anforderungen an die Zertifizierung/ Bestätigung für die QP zu klären.

Alle drei Konzepte sollten in der Verordnung (EG) 726/2004 definiert werden. Die Konzepte "Named Patient Access" und "Post-Trial Access" sollten daher als Änderung hinzugefügt werden.

Interaktion mit den Gesundheitsbehörden

Alle "Managed Access"-Szenarien sollten eine spezifische Interaktion mit der zuständigen Gesundheitsbehörde erfordern. Unser Vorschlag ist:

"Compassionate Use"-Programm für eine Gruppe von Patienten

• Das Pharmaunternehmen sollte einen formalisierten Antrag bei einer Gesundheitsbehörde⁸ einreichen (siehe unten für die Einreichungsanforderungen).
• Das Programm sollte formell genehmigt werden (oder zumindest der Eingang bestätigt).

"Post-Trial Access"

• Es liegt bereits eine Genehmigung für eine klinische Prüfung - oder mehrere laufende klinische Prüfungen - vor, die im Rahmen dieses Konzepts fortgesetzt werden soll.
• Dementsprechend sollte die Interaktion mit der Gesundheitsbehörde wesentlich einfacher sein als bei einem Programm für eine Gruppe von Patienten.
• Wir stellen uns einen einfachen Antragsmechanismus vor, bei dem wir uns auf die Studienergebnisse beziehen und ein positives Risiko-Nutzen-Verhältnis bestätigen.
• Der Genehmigungsmechanismus sollte einfach sein, damit die Patienten in der Behandlung bleiben können.
• Klinische Studien werden mittlerweile zentral genehmigt - stellen wir uns vor, dies wäre zukünftig einmal auch für ein "Post-Trial Access"-Programm möglich. Von der Vision zurück in die Realität: Der erste Schritt muss sein, dass "Post- Trial Access" in allen Mitgliedsstaaten gemäß EU-Recht zugelassen wird.

"Named Patient Access"

• Das Konzept der ärztlichen Behandlungsfreiheit erlaubt die Verwendung von nicht zugelassenen Produkten. Es gibt in den Mitgliedstaaten eine große Vielfalt an Ansätzen für die Beantragung und Genehmigung der Behandlung einzelner Patienten mit nicht zugelassenen Arzneimitteln.
  Wir gehen davon aus, dass der behandelnde Arzt eine formelle Meldung bei einer Gesundheitsbehörde oder einem Ethikausschuss vornimmt. Wir erwarten keine formelle Genehmigung, allerdings wären Belege für die Einreichung oder die Bestätigung des Eingangs hilfreich. In Anbetracht der Vielzahl unterschiedlicher Verfahren in den Mitgliedstaaten überlassen wir es den EU-Ländern selbst, den Adressaten einer solchen Meldung festzulegen. Zunächst einmal sollte das Konzept in allen Mitgliedsstaaten gesetzlich festgelegt werden.

Anforderungen an die Antragsdokumentation

Die drei vorgeschlagenen Zugangsarten beinhalten ein unterschiedliches Ausmaß der Anwendung und damit ein unterschiedliches potentielles Patientenrisiko, gegeben durch die Anwendung eines nicht zugelassenen Arzneimittels. Dementsprechend sollte der Antrag dieser Programme in Abhängigkeit von den potentiellen Risiken in angemessener Weise durch Einreichungsdokumentation begleitet werden, welche eine fundierte Bewertung durch die Behörde erlaubt.

"Compassionate Use"-Programm

• Für ein "Compassionate Use"-Programm sollte der Antrag umfassende Daten zur Herstellung und Qualitätskontrolle des Arzneimittels und des Wirkstoffs enthalten (CMC-Daten). Dies kann mit einem IMPD-ähnlichen Dokument erreicht werden oder einfacher mit einem Querverweis auf eine klinische Prüfung in der EU oder auf ein eingereichtes MAA. Es sollte auch möglich sein, ein IND- oder CMC-Dossier aus einem anderen MRA-Land einzureichen.
• Als Nachweis, dass diese Produkte die grundlegenden Qualitäts- und GMP-Erwartungen erfüllen, schlagen wir die folgenden Dokumente als obligatorische Bestandteile einer solchen Einreichung vor:
  - Herstellungs- und Einfuhrerlaubnis (MIA) / GMP-Zertifikat des Importeurs/Herstellers,
  - QP Declaration,
  - Produktetikett⁹.

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Amsterdam, The Netherlands28/29 November 2024

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• Medizinische Informationen: Bei einem nicht zugelassenen Arzneimittel sollte der Schwerpunkt eindeutig auf den medizinischen Informationen liegen: Diese sollten z. B. Folgendes umfassen:
  - Beschreibung des Krankheitsbildes,
  - Bestätigung, dass es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt,
  - Risiko-Nutzen-Bewertung,
  - Einschlusskriterien für Patienten,
  - Behandlungsplan,
  - Investigator Brochure / Entwurf SmPC,
  - Informierte Einwilligung,
  - Qualifikationsanforderungen für den behandelnden Arzt.

"Post-Trial Access"

• Das Konzept des "Post-Trial Access" baut auf bestehenden klinischen Studien auf.
• Die Anforderungen an die Einreichung sollten sich daher auf einen Querverweis auf die bestehenden Studien hinsichtlich CMC- und medizinischer Informationen beschränken, mit einer Ausnahme:
• Der Kern dieses Antrags sollte die Rechtfertigung für die Fortsetzung der Behandlung durch eine aktualisierte Nutzen- Risiko-Bewertung unter Berücksichtigung der neuen Studienergebnisse¹⁰ bilden.
• Hinweis: Wir gehen davon aus, dass bei einem "Post-Trial Access"-Szenario keine substantiellen CMC-Änderungen im Vergleich zu der Studie, auf die sich der Antrag bezieht, vorgenommen werden.

"Named Patient Access"

• In der Regel sind die Anforderungen an die Einreichung von Anträgen für "Named Patient Access" geringer (wenn es sie überhaupt gibt).
• Dennoch sollte die Dokumentation Folgendes enthalten:
  - Identifizierung des Produkts/der Produkte: Dies klingt zwar selbsterklärend, da diese Unterlagen in der Regel jedoch nicht von der Pharmafirma erstellt werden, sollte zumindest sichergestellt sein, dass Produktname, Stärke und Darreichungsform korrekt angegeben sind. Eine einfache, wenn auch indirekte Möglichkeit, eine genauere Produktinformation aufzunehmen, wäre ein Querverweis auf eine klinische Studie.
  - Es sollte die ausdrückliche gesetzliche Anforderung bestehen, dass Medikamente für den Managed Access gemäß GMP und unter einer MIA hergestellt oder importiert und freigegeben werden. Weiterhin sollte die Anforderung bestehen, dass ein Pharmazeutisches Qualitätssystem die Herstellung und Freigabe dieser nicht zugelassenen Produkte ausdrücklich beschreibt und die Produktqualität sicherstellt. Wir erwarten jedoch nicht, dass das Einreichungspaket eine MIA oder eine QP Declaration enthält.
• Die medizinischen Informationen einer solchen Einreichung sollten umfassen:
  - Eine Beschreibung der medizinischen Notwendigkeit der geplanten Behandlung,
  - ein Behandlungsplan,
  - eine Erklärung, dass der behandelnde Arzt die alleinige Verantwortung für die Behandlung dieses Patienten trägt.

Fristen für die Genehmigung

Aus verschiedenen Gründen kann es von der Feststellung, dass ein Patient für einen "Managed Access" in Frage kommt, bis zu seiner tatsächlichen Behandlung sehr viel Zeit vergehen. Ein wichtiger Faktor sind die Genehmigungsfristen der Behörden. Wir haben vor kurzem festgestellt, dass die offiziellen Genehmigungsfristen in den EU-Mitgliedstaaten zwischen 1 und 60 Tagen schwanken, wobei es Ausschläge nach oben gibt¹.

Dieser Zeitraum sollte harmonisiert und begrenzt werden, um dem hohen medizinischen Bedarf Rechnung zu tragen. Wir schlagen daher folgende Genehmigungszeiträume vor:

• "Compassionate Use"-Programm für eine Gruppe von Patienten: maximal 30 Tage
• "Post-Trial Access": maximal 30 Tage
• "Named Patient Access": Es sollte keine Genehmigung erforderlich sein

Dies erscheint uns als erstrebenswerter Ansatz für die kurzfristige Harmonisierung der Genehmigungsfristen. Wir formulieren weiterhin die langfristige Vision, dass die Landschaft der "Managed Access"-Gesetzgebung innerhalb der EU vollständig harmonisiert ist und die Genehmigungsanträge zentral über ein elektronisches Portal erfolgen.

Änderungen an der CMC-Dokumentation

Informationen, die wir eingereicht haben, müssen möglicherweise geändert werden, wenn sich substantielle Änderungen ergeben. Dies gilt auch für "Compassionate Use" und sollte in unserer geplanten neuen Gesetzgebung festgelegt werden. Es könnte auf bestehende Konzepte für klinische Prüfungen verwiesen werden.

Ende des Programms

Gemäß Verordnung 726/2004 ist der Endpunkt eines Compassionate Use Programms die kommerzielle Verfügbarkeit des Arzneimittels. Interessanterweise wurde diese Anforderung in der nationalen Gesetzgebung auf unterschiedliche Weise umgesetzt, so dass die Endpunktbedingung entweder die

• Erteilung der Zulassung,
• die kommerzielle Verfügbarkeit oder
• eine Vereinbarung zur Kostenerstattung sein können.

Die kommerzielle Verfügbarkeit kann sich von Mitgliedstaat zu Mitgliedstaat erheblich unterscheiden.

Hinweis: Die Verfügbarkeit in einem Mitgliedstaat sollte keinen Einfluss auf die Fortführung des "Managed Access" in einem anderen EU Land haben.

In einigen Ländern dauert es Jahre, bis die Erstattungsvereinbarungen in Kraft sind. Erst mit der Kostenerstattung kann davon ausgegangen werden, dass ein Medikament nicht nur "kommerziell verfügbar", sondern auch "praktisch verfügbar" für Patienten ist.

Wir haben keineswegs die Absicht, die Souveränität der Mitgliedsstaaten bei der Preisgestaltung und dem Marktzugang in Frage zu stellen. Die logische Schlussfolgerung wäre daher, die Fortführung aller drei "Managed Access"-Konzepte generell zuzulassen, bis die Kostenerstattung erreicht ist.

Hinweis: In einigen Mitgliedstaaten sind "Compassionate Use"- Programme mit zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Indikationen erlaubt, in anderen Ländern ist dies ausdrücklich verboten. Wir neigen dazu, die Entscheidung hier dem Ermessen des Gesetzgebers zu überlassen, erwarten aber einen harmonisierten Ansatz innerhalb der EU.

Gültigkeitsdauer einer Genehmigung

Viele nationale "Managed Access"-Konzepte begrenzen die Zulassungen auf einen bestimmten Zeitraum oder eine bestimmte Menge eines Arzneimittels.

Wir haben Verständnis dafür, dass die Behörden ein Interesse daran haben, die Dauer zu begrenzen, da die Verwendung eines nicht zugelassenen Produkts mit potentiellen Risiken verbunden sein könnte. Andererseits liegt es im Eigeninteresse des Pharmaunternehmens, so schnell wie möglich einen "Managed Access" zu beenden und die Zulassung zu erhalten¹¹.

Ein Kompromiss wäre, die Gültigkeit auf ein Jahr zu begrenzen und ein vereinfachtes - z. B. einseitiges - Wiederbeantragungsverfahren einzuführen.

Eine weitere interessante Frage: Was passiert, wenn wir in einem bestimmten Land keine Erstattungsvereinbarung erreichen? Logischerweise sollte es erlaubt sein, die Behandlung im Rahmen des "Compassionate Use" fortzusetzen.

Das Paradigma der Unentgeltlichkeit

"Compassionate Use"-Medikamente sollten aus moralischer und ethischer Sicht und im Sinne der Bedeutung von "compassionate" kostenlos sein.

Insbesondere sollten "Compassionate Use"-Medikamente vor der Marktzulassung kostenlos sein.

Einige Mitgliedsstaaten wenden das Konzept des "Compassionate Use" auch nach der Zulassung und Markteinführung an. Andere Länder hingegen verbieten ausdrücklich die kostenlose Abgabe von kommerziellen Arzneimitteln.

Im Gegensatz dazu gibt es in mehreren Mitgliedsstaaten spezielle Erstattungsoptionen für "Compassionate Use" Medikation. Diese ist unabhängig von einer allgemeinen Erstattungsvereinbarung nach der Vermarktung. Dies sind Sonderfälle, diese erleichtern jedoch den Zugang zu Medikamenten für Patienten.

In der Industrie sollte allgemeines Einvernehmen darüber herrschen, dass das Konzept des "Compassionate Use" nicht dazu gedacht ist, zusätzliche Einnahmequellen zu erschließen. Andererseits könnte es Situationen geben, in denen es für ein Unternehmen finanziell schwierig oder auch unzumutbar ist, z. B. im Falle eines Start-ups, ein "Compassionate Use"-Programm durchzuführen.

Es ist schwer, hier einen allgemeingültigen Kompromiss zu finden. Unser Vorschlag lautet:

"Compassionate Use"-Medikamente sollten standardmäßig kostenlos sein und bleiben, bis Erstattungs-vereinbarungen getroffen werden. Wenn es auf nationaler Ebene zusätzliche Erstattungskonzepte für "Compassionate Use" gibt, kommen sie Patienten und Industrie zugute und sollten genutzt werden.

Das Entwicklungsprodukt kann unter einem "Compassionate Use"-Label geliefert werden, bis das kommerzielle Produkt verfügbar ist. Kommerzielle Produkte können in ihrer nationalen Aufmachung verwendet werden. Wenn sie kostenlos abgegeben werden, schlagen wir einen zusätzlichen Hinweis "For Compassionate Use only" vor.

Anforderungen an die Kennzeichnung

Eine neue Gesetzgebung zu "Compassionate Use" sollte auch harmonisierte Kennzeichnungsanforderungen für "Compassionate Use", "Named Patient Access" und "Post-Trial Access" enthalten. Die wichtigsten Elemente sind:

• Grundlegende Anforderungen, ähnlich der CTR Anhang VI, sollten definiert werden;
• Englisch ist die bevorzugte Sprache, für Medikamente, die in einem Krankenhaus angewandt werden;
• Für die Verabreichung zu Hause sollten Booklet-Etiketten die bevorzugte Art der Kennzeichnung sein. Diese sollten nach Sprachen und nicht nach Ländern gegliedert sein, da es keine vordefinierte Länderliste gibt.

Lokale Sonderregelungen, z. B. das Hinzufügen eines Programmcodes, der über die Programmzulassung an das Pharmaunternehmen kommuniziert wird, sollten unbedingt vermieden werden. Eine solche Vorschrift bedeutet, dass die Kennzeichnung erst nach der Genehmigung des Programms stattfinden kann. Solche Regelungen zeigen eine völlige Außerachtlassung logistischer Notwendigkeiten und Zwänge in der Pharmazeutischen Industrie.

Wir gehen nicht davon aus, dass hier die Absicht besteht, eine Behandlung zu verzögern oder zu verhindern. Andererseits kann eine solche Verzögerung tatsächlich eine Behandlung unmöglich machen - man bedenke, in welchen Situationen "Compassionate Use" typischerweise angewandt wird. Dies verdeutlicht erneut die dringende Notwendigkeit einer Überarbeitung und Harmonisierung des Regelungsumfelds für "Compassionate Use".

GMP-Anforderungen

Als QPs ist es unsere Aufgabe, die Produktqualität und GMP-Konformität der Produkte zu gewährleisten. Wir sind der Meinung, dass dieser Anspruch für "Managed Access" Medikation gesetzlich definiert sein sollte. Dementsprechend sollte die Herstellung und der Import von "Managed Access"-Medikamenten im Rahmen einer Herstellungs- und Importerlaubnis (MIA) erfolgen, welche "Managed Access/Compassionate Use" abdeckt. Die Anforderung der Zertifizierung durch eine QP sollte im Gesetz verankert werden.

Es muss ein Qualitätssystem vorhanden sein, um die Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten, z. B.:

• Das jeweilige "Managed Access"-Konzept muss genehmigt sein;
• Jede Charge muss von einer QP für diesen bestimmten Zugangsmechanismus zertifiziert werden;
• Die Produkte müssen mit den bei den Behörden eingereichten und von diesen genehmigten Informationen übereinstimmen;
• Zusätzlich zur QP-Freigabe muss es einen zweiten Freigabeschritt geben, um den freigegebenen Bestand einem bestimmten Patienten zuzuordnen.

Verteilung und Import

Um einen schnellen Zugang zu Medikamenten zu ermöglichen, sollte der Vertrieb von Medikamenten im Rahmen eines genehmigten "Managed Access"-Konzeptes keine zusätzlichen Lizenzen für die beteiligten Großhändler, Apotheken oder Gesundheitsdienstleister erfordern. Die neue Gesetzgebung sollte Bestimmungen enthalten, die eine direkte Verteilung an den behandelnden Arzt erlauben, auch wenn dieser nicht an eine Krankenhausapotheke angeschlossen ist.

Der Import sollte unter einer MIA erfolgen und die Freigabe durch eine QP beinhalten.

In einigen Ländern (z. B. Bulgarien, Irland, Island und Lettland^1,12) basiert "Compassionate Use" auf der Einfuhr über einen Großhändler, und wir erkennen die widersprüchlichen Anforderungen und Interessen an: Die Autoren sehen das Vorhandensein einer MIA- und einer QP-Freigabe als Grundlage, um die Einhaltung von GMP und die erforderliche Qualität eines Arzneimittels zu gewährleisten. Einige Gesetzgebungen legen diese Verpflichtung dem Großhändler auf, der z. B. eine Freigabebescheinigung einholen muss (Bulgarien¹²).

Natürlich ist für den Vertrieb von Arzneimitteln zusätzlich zu einer MIA eine Großhandelslizenz erforderlich.

Die Forderung nach einer MIA für die Einfuhr und einer Großhandelslizenz für den Vertrieb könnte ein möglicher Kompromiss zwischen den verschiedenen Ansätzen sein. Diese Diskussion zeigt auch, wie schwierig es sein kann, sich zwischen den Fallstricken unserer derzeitigen "Compassionate Use"-Gesetzgebung zurechtzufinden.

Pharmakovigilanz und Beanstandungen

Es müssen Systeme zur Meldung und Überwachung von Beschwerden und Sicherheitssignalen vorhanden sein.

Andere Überlegungen

"Compassionate Use"-Programme werden von den zuständigen Behörden veröffentlicht. Jede Form von Werbung sollte untersagt sein. Das Konzept der "unaufgeforderten Anfrage" durch den behandelnden Arzt sollte beibehalten werden.

In Fällen, in denen eine Zulassung nicht erteilt wurde, sollte dies nicht bedeuten, dass "Compassionate Use"-Programme eingestellt werden müssen. Wenn ein Unternehmen beschließt, ein MAA zurückzuziehen, weil keine Erstattungsvereinbarung zustande gekommen ist, schlagen wir vor, dass die "Compassionate Use"-Programme fortgesetzt werden können.

Aspekte außerhalb unseres Gesetzgebungsvorschlags

Wir möchten, dass drei bekannte Konzepte des "Managed Access" unter dem Dach des "Compassionate Use" aufgenommen und für die gesamte EU gesetzlich definiert werden: Das "Compassionate Use" Programm, "Post-Trial Access" und "Named Patient Access".

Wir wollen nicht auf andere bestehende "Managed Access"- Konzepte eingehen, die in einigen Mitgliedsstaaten eng mit Compassionate Use verbunden sein können. Diese Konzepte können in der nationalen Gesetzgebung rechtlich definiert bleiben; Wir möchten diese aber nicht in den harmonisierten Gesetzgebungsvorschlag aufnehmen. Solche Konzepte sind z. B.:

• "Off-Label Use" - die Verschreibung eines Handelsprodukts an einen Patienten in einer nicht zugelassenen Indikation ist in allen Mitgliedsstaaten rechtlich möglich. Wir sehen dies jedoch - im Gegensatz zu einigen nationalen Konzepten - nicht als "Managed Access" an. Die Erprobung eines Arzneimittels in einer neuen Indikation sollte in klinischen Studien erfolgen.
• Import eines in einem anderen Land zugelassenen Produkts durch eine öffentliche Apotheke auf der Grundlage eines Rezepts. Dies ist in vielen Ländern möglich. In einigen Ländern wird dies als "Compassionate Use" bezeichnet. Die Autoren schätzen den Wert dieses Konzepts: Es ermöglicht einzelnen Patienten den Zugang zu Medikamenten, die in einem anderen Land, häufig den USA, bereits zugelassen sind, während das Produkt in der EU noch auf die Zulassung wartet. Wir halten dies jedoch nicht für ein wünschenswertes Konzept, um "Compassionate Use" zu organisieren.
• "Managed Access"-Konzepte, die auf einer Herstellung im Rahmen einer Apothekenbetriebserlaubnis beruhen, werden ebenfalls nicht in Betracht gezogen.

Weiterhin enthalten wir uns jeder Einmischung in Fragen des Marktzugangs und der Erstattung nach Zulassung.

Schlussfolgerung

Diese Veröffentlichung definiert die Eckpfeiler dessen, was die Autorengruppe als Ideal einer zukünftigen harmonisierten EU-Gesetzgebung für "Compassionate Use / Managed Access" ansieht. Wir haben nicht auf alle Fragen eine Antwort, aber wir sind uns sicher, dass die hier formulierten Prinzipien als EU-weite gesetzliche Regelung einen großen Fortschritt darstellen würden. Dementsprechend möchten wir hiermit die EU-Gesetzgeber auffordern, die in der Verordnung 726/2004, Artikel 83, gefassten Regelungen im Sinne dieser Veröffentlichung zu revidieren und zu erweitern.

Und wir möchten deutlich machen, dass wir diese Forderung nach Harmonisierung zum Wohl der betroffenen Patienten und für die Rechtssicherheit der beteiligten Verantwortlichen als dringend notwendig erachten!

Über die Autoren:
Die ECA IMP Group Task Force Compassionate Use:
Andreas Schwinn, Birgit Becker, Constantinos Kousoulos, Kerstin Thaele, Karoliina Nurminen, Lucia Dalvit, Pam Turner, Eveline Reininger, Scott Smith, Renate Steurer, Sara Taglialatela, Tine Wentzel Bekker

¹ GMP Journal 22.11.2021: https://www.gmp-journal.com/current-articles/details/compassionate-use-and-other-managed-access-concepts.html
² JAMA Health Forum 15.04.2022: https://jamanetwork.com/journals/jama-health-forum/fullarticle/2791197
³ Regulatory Rapporteur, Sep 2020 (members only): https://www.topra.org/TOPRA/TOPRA_Member/REGRAP/Public/Regulatory_Rapporteur_Issue_Detail_Public.aspx?IssueID=533884&ID=57221
⁴ HMA – Timely Access Group, 01/2020: https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/Timely_Access/2020_01_Timely_Access_SG_Mapping_of_national_frameworks_for_Eap_16_01.pdf
⁵ Gemäß dem von der EMA definierten Zweck des "Compassionate use" unter https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compassionate-usehttps://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compassionate-use
⁶ VERORDNUNG Nr. 726/2004 (EG) DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur.
⁷ VERORDNUNG Nr. 536/2014 (EU) DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG.
⁸ Wir wollen nicht zu kühn sein und eine zentralisierte Einreichung und Genehmigung innerhalb der EU fordern, da wir wissen, dass es zwanzig Jahre gedauert hat, um dies für klinische Prüfungen zu erreichen, von der Richtlinie 2001/20/EG über klinische Prüfungen bis zur CTR 536/2014, die am 31. Januar 2022 in Kraft trat.
⁹ Wenn die vorgeschlagene neue Gesetzgebung eine EU-weite Definition eines solchen Kennzeichnungstextes vorsieht, könnte die Anforderung, dass dieser eingereicht werden muss, überdacht werden. Nationale Besonderheiten, wie die Hinzufügung der Programmnummer, die mit der Zulassung geliefert wird, müssen beseitigt werden. Die Anforderungen der CTR, Anhang VI sind ein guter Anfang, stimmen aber nicht vollständig überein. Es wäre auch von Vorteil, wenn es eine allgemeine Akzeptanz dafür gäbe, dass ein englischer Etikettentext für eine Krankenhausumgebung ausreichend ist.
¹⁰ Als Vision stellen wir uns den Post-Trial-Access als Ergänzung zu den jeweiligen klinischen Prüfungen vor - daher begnügen wir uns im Moment damit, dass er ein legitimes EU-weites Konzept ist.
¹¹ Bitte beachten Sie, dass es in den EU-Mitgliedstaaten auch Zugangskonzepte gibt, bei denen Produkte jahrelang verwendet werden, ohne dass der potenzielle Zulassungsinhaber überhaupt eine Zulassung anstrebt. Wir möchten darauf hinweisen, dass wir dies nicht als Compassionate Use betrachten und solche Maßnahmen außerhalb des Rahmens dieser Publikation liegen.
¹² Regulatory Requirements for Managed Access in Europe, zusammengestellt von der Managed Access Taskforce der EQPA, https://www.qp-association.eu/download_imp%2FCompassionate-Use-Landscape-Jan2021.xlsx