MRA stärkt Zusammenarbeit zwischen FDA und EU
Am 1. November 2017 trat die EU-FDA-Vereinbarung über die gegenseitige Anerkennung ("Mutual Recognition Agreement" = MRA) von GMP-Inspektionen von Humanarzneimittel-Herstellern in Kraft. Sie startete mit der Anerkennung der FDA durch die EU und der Anerkennung der ersten acht EU-Mitgliedsstaaten durch die FDA. "By partnering with these [EU] countries we can create greater efficiencies and better fulfill our public health goals, relying on the expertise of our colleagues and refocusing our resources on inspections in higher risk countries." (Üb. d. Red.: "Durch die Zusammenarbeit mit diesen (EU-) Ländern können wir unsere Effizienz steigern und unsere Ziele für die öffentliche Gesundheit besser erreichen, indem wir uns auf die Expertise unserer Kollegen verlassen und unsere Ressourcen auf Inspektionen in Ländern mit höherem Risiko verlagern,") sagte FDA-Kommissar Scott Gottlieb M.D. in einer Pressemitteilung der FDA vom 31. Oktober 2017.
Dass eine Steigerung der Effizienz notwendig ist, wird offensichtlich, wenn man einige der Zahlen betrachtet, die Matthew Scherer von der FDA beim 12. QP Forum der European QP Association (30. November - 01. Dezember 2017 in Budapest) vorgelegt hat. Matthew Scherer ist "Assistant Health Attaché" und "International Program and Policy Analyst" beim "FDA Office of International Programs - Europe Office" in Brüssel.
Noch 2011 waren bei der FDA 957 in der Europäischen Union (EU) und 888 in China und Indien ansässige Produktionsstätten gemeldet. Diese Zahlen sind in den vergangenen Jahren gestiegen, wie die Abbildung 1 zeigt.
Abbildung 1: Bei der FDA registrierte Arzneimittelproduktionsstätten in 2016, wie von Matthew Scherer vorgelegt
Die FDA reagierte, indem sie zusätzliche Mittel bereitstellte, um ihre internationalen Inspektionsaktivitäten auszuweiten. Im Jahr 2016 inspizierte die FDA 32% der 1.224 in der EU ansässigen Arzneimittelproduktionsstätten. Fünf Prozent dieser Inspektionen führten zu einer "Official Action Indicated"-Klassifizierung (dt.: behördliche Maßnahmen erforderlich). Im selben Jahr waren in China und Indien bereits 1.476 Produktionsstandorten registriert. 21% Prozent der Herstellbetriebe in China und 23% der Herstellbetriebe in Indien wurden einer Inspektion unterzogen. Von den inspizierten Produktionsstandorten in China erhielten 22% die "Official Action Indicated"-Klassifizierung, in Indien waren es 14%. Und dennoch werden mehr internationale Inspektionen in der EU durchgeführt - wie Abbildung 2 verdeutlicht.
Abbildung 2: FDA-Inspektionen weltweit, wie von Matthew Scherer vorgelegt
Das Risiko in anderen Ländern erscheint jedoch höher. Von allen "Import Alerts" (dt.: Einfuhrwarnmeldungen), die in 2016 herausgegeben wurden, wurden 12% für Herstellbetriebe in der EU, 36% für Herstellbetriebe in China und 28% für Herstellbetriebe in Indien ausgestellt.
Diese Zahlen belegen den potentiellen Nutzen, wenn FDA und EU auf die Inspektionsergebnisse des jeweils anderen zurückgreifen. Die Finalisierung des MRA gestattet es nun der FDA und der EU, Inspektionen gegenseitig anzuerkennen und langfristig ihre Ressourcen auf Herstellungsstätten in anderen Ländern zu verlagern, in denen ein höheres Risiko besteht.
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Die Einführung dieses Abkommens jedoch war nicht einfach. In seinem Vortrag sprach Matthew Scherer über einige Probleme, die die FDA besser verstehen müsse - wie beispielsweise der Interessenkonflikt für Inspektoren oder deren Qualifikation und die Unterschiede bei den Aufsichtsbehörden innerhalb der 28 Mitgliedsstaaten. Demgegenüber gab es bei der EU ähnliche Fragen über Inspektoren und Abläufe der FDA, Sorge wegen möglicher Variabilität zwischen den FDA-Bezirksbehörden und der Notwendigkeit vollständiger und nicht bearbeiteter Inspektionsberichte.
Die Kommentare aus dem Kreis der Referenten beim QP Forum zeigten, welche Probleme die Vereinbarung zusätzlich erschweren. Zum Beispiel werden Inspektionsergebnisse aktuell unterschiedlich gemeldet. Die EU-Aufsichtsbehörden stellen nach erfolgreicher Inspektion ein GMP-Zertifikat aus. Diese Zertifikate werden in die EudraGMDP-Datenbank eingepflegt und regelmäßig für die Import- und Zuliefererqualifizierung benötigt. Mit der Umsetzung des MRA jedoch werden diese EU-GMP-Zertifikate nicht mehr länger ausgestellt. Und die FDA stellt keine GMP-Zertifikate aus. Die FDA klassifiziert ihre Inspektionsergebnisse außerdem nicht auf gleiche Weise wie die EU.
Matthew Scherer sieht hier eine Herausforderung. Laut seiner Aussage gäbe es in Hinblick darauf, wie im Rahmen der Vereinbarung Inspektionsergebnisse effizient geteilt würden, noch viel zu tun. Die Einführung einer Klassifizierungseinstufung ähnlich wie in Europa sei jedoch nicht vorgesehen. Matthew Scherer betonte, dass es Möglichkeiten gäbe, die bestehenden Konformitätsdatenbanken - das "Compliance Status Information System" (COMSTAT) der FDA und die "EUDRAGMDP"-Datenbank der EU - zum Informationsaustausch anzugleichen. COMSTAT ist eine Datenbank, die Informationen über den Konformitätsstatus von etwa 30.000 nationalen und internationalen Arzneimittel-, Medizinprodukte- und Biologika-Produktionsstätten enthält. Das Off ice für Regulatory Affairs der FDA verwaltet die Nutzerkonten, die anderen internationalen Zulassungsbehörden zur Verfügung gestellt werden können. Einer der anwesenden EU-Inspektoren aus dem Kreis der Sprecher war jedoch skeptisch, dass die in der COMSTAT-Datenbank verfügbaren Informationen ausreichend sind, um eine gegenseitige Anerkennung effektiv umzusetzen.
Eine weitere Herausforderung ist die Übersetzung von Inspektionsberichten. Aus Sicht der FDA sind die EU und/oder die Mitgliedsstaaten für die Übersetzung von FDA-Inspektionsberichten vom Englischen in die jeweilige Landessprache verantwortlich. Genauso erwartet die FDA aber auch die Übersetzung von Berichten aus der EU ins Englische durch die Mitgliedsstaaten.
Und was ist mit den Quality Metrics? 2015 rief die US-amerikanische "Food and Drug Administration" eine Initiative zur Nutzung sogenannter Quality Metrics für die Planung ihrer risikobasierten Inspektionen ins Leben. Die FDA möchte, dass Hersteller nach dem Inkrafttreten bestimmte Qualitätskennzahlen elektronisch an die FDA übermitteln. Die FDA wird diese Zahlen zur Erstellung spezifischer Statistiken nutzen, welche der FDA eine risikobasierte Inspektions-Planung ermöglichen sollen. Es kam die Frage auf, wie sich dies mit Hinblick auf das MRA weiterentwickeln würde. Matthew Scherer sagte, dass diese Initiative weiterhin Priorität habe und dass das Verständnis für den Qualitätsstatus eines Arzneimittels und seiner Produktionsstätte der FDA dabei helfe, Compliance- Richtlinien zu entwickeln, Arzneimittelengpässe zu prognostizieren und innovative Qualitätsmanagementsysteme zu fördern.
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Am Ende seines Vortrages fasste Matthew Scherer zusammen, dass die angepasste Vereinbarung über gegenseitige Anerkennung die Zusammenarbeit zwischen FDA und EU festige, indem sie konkrete Maßnahmen zum gegenseitigen Vertrauen und damit zum Wohle der öffentlichen Gesundheit einleite.
Autor:
Wolfgang Schmitt
… wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung, GMP und GDP.
