Packmittel-Update - Aktuelle Anforderungen an Packmittel und Materialien (Teil I)
Primärpackmittel (PM) für Arzneimittel und Materialien zur Herstellung von Primärpackmitteln müssen mit großer Sorgfalt entwickelt bzw. aus bereits auf dem Markt befindlichen Angeboten ausgewählt werden. Im Vordergrund steht hier die mögliche Wechselwirkung mit dem Füllgut sowie der Schutz des Füllguts und Sicherheitsaspekte bei der späteren Anwendung. Eine umfassende Kenntnis bzw. Charakterisierung der Materialien des PMs ist Voraussetzung für den späteren Einsatz.
Gemäß der FDA Guideline "Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics" (Mai 1999) muss jeder Zulassungsantrag ausreichende Informationen darüber enthalten, dass das vorgeschlagene Verpackungssystem und dessen Bestandteile für den beabsichtigten Zweck geeignet sind. Dazu zählen:
- Schutz (Licht, Sauerstoff , Feuchtigkeit, etc.)
- Kompatibilität
- Sicherheit (Extraktion / toxikologische Studien)
- Leistungsfähigkeit und Funktion
Momentan stehen Packmittel im Fokus einiger regulatorischer Entwicklungen. In diesem Teil I werden zunächst die Materialien zusammengefasst dargestellt.
Glas
Die Glas-Kapitel der Ph. Eur. (Kapitel 3.2.1 Glass containers for pharmaceutical use) und der USP (<660> Containers- Glass) wurden geändert bzw. neu erstellt (<1660> Evaluation of the inner surface durability of glass containers), um die Betrachtung einer möglichen Delaminierung zu integrieren. Dass Glas nicht absolut inert ist, haben u.a. die Rückrufe von Präparaten in Vials (Glasart 1) in den USA in der Vergangenheit aufgrund von aufgetretenen Glas-Flakes durch Delaminierung gezeigt. Dies ist bei der Auswahl des Packmittels, der Art der Anwendung (speziell parenterale Anwendung) und in Abhängigkeit von bestimmten Risikofaktoren der Formulierung (z.B. Formulierungen mit organischen Säuren, EDTA, hohem pH-Wert) zu berücksichtigen. Insbesondere im Rahmen von Stabilitätsprüfungen bzw. durch Untersuchungen unter Stressbedingungen in der Entwicklung soll eine möglicherweise auftretende Delaminierung während der Lagerung untersucht werden.
Kunststoffe
Das überarbeitete USP Kapitel <661> (Containers-Plastics) wurde zum 1. Mai 2016 gültig (USP 39-NF34). Neben der Änderung des Titels (neuer Titel: <661> Plastic packaging systems and their materials of construction) wurden Teile des Kapitels in die zwei neuen USP Kapitel
- <661.1> (Plastic materials of construction) und
- <661.2> (Plastic packaging systems for pharmaceutical use)
übertragen.
Das Kapitel <661.1> enthält Informationen zur Bestimmung, ob ein Kunststoff-Material umfassend charakterisiert ist. Kapitel <661.2> beschreibt Testmethoden und Standards für Packmittel aus Kunststoff.
Zusätzlich wurde ein neues USP Kapitels <1661> (Evaluation of plastic packaging systems and their materials of construction with respect to their user safety impact) zum 1. Mai 2016 gültig.
Das neue Kapitel <661.1> enthält zudem die Anforderung der Prüfung von Materialien für Kunststoff-Packmittel nach USP <87> (Biological reactivity tests, in vitro), auch für orale und topische Zubereitungen. Das frühere Kapitel <661> forderte für diese Darreichungsformen keine Prüfung nach <87>, so lange die Materialien in Übereinstimmung mit der US FDA "indirect food additive guideline" waren.
Die europäische "Guideline on plastic immediate packaging materials" (Dezember 2005) und die bereits erwähnte FDA "Container Closure Guideline" fordern diese Prüfung nicht für Packmittel für orale und topische Darreichungsformen. Hier wird im Allgemeinen die Übereinstimmung mit Anforderungen des Lebensmittelrechts (EU: Kunststoff-Verordnung Nr. 10/2011, USA: CFR 21 Indirect Food Additives) als ausreichend angesehen. Laut dem Grundsatz beider Guidances sind Materialien, die für Lebensmittelkontakt als sicher angesehen werden, auch für Packmittel topischer und oraler Darreichungsformen sicher. Momentan scheint hier eine Diskrepanz zwischen den Regularien zu bestehen.
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Gerade hat die USP mit den Entwürfen zu <661.1> und <661.2> in PF 42(4) [Juli 2016] die Anforderung der Prüfung nach <87> für Packmittel und Systeme von oralen und topischen Darreichungsformen wieder entfernt. Die Begründung dafür liegt in der derzeitigen Überarbeitung der USP General Chapter <87> und <88> (Biological Reactivity Tests, In Vivo), die Vorrang hat. Abhängig von den Revisionen an <87> und <88> könnten die zwei Verpackungskapitel (<661.1> und <661.2>) zur Angleichung anschließend überarbeitet werden
Zudem schlägt das USP General Chapters - Packaging and Distribution Expert Committee im Pharmacopoeial Forum (PF) 42(3) vom Mai-Juni 2016 ein neues Kapitel vor. Dieses neue Kapitel <661.3> soll sich unter dem Titel "Plastic components and systems used in pharmaceutical manufacturing" mit der Qualifizierung von Komponenten bzw. Systemen aus Kunststoff zur Verwendung in der Wirkstoff- bzw. Arzneimittel-Herstellung befassen.
Hintergrund ist, dass der Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller dafür verantwortlich ist, sicherzustellen, dass die verwendeten Bestandteile und Systeme aus Kunststoff für den vorgesehenen Zweck geeignet sind. Rohstoffe, Zwischenprodukte, Prozessströme, Wirkstoffe und Arzneimittel können im Herstellungsprozess in Kontakt mit einem oder mehreren Bestandteil(en) aus Kunststoff kommen, was zu prozessbedingten Verunreinigungen (PrIs - Process-related Impurities) führen kann. PrIs haben das Potenzial, ein Qualitätsmerkmal des Arzneimittels zu verändern, wenn sie im Herstellungsprozess dauerhaft bestehen bleiben.
Aufgrund des zu erwartenden erhöhten Maßes an Interaktion mit Flüssigkeiten gilt das Kapitel nur für Prozesse, die flüssige Prozessströme und Zwischenprodukte beinhalten. Zu den Herstellungssystemen aus Kunststoff zur pharmazeutischen Verwendung gehören zum Beispiel Beutel, Kassetten, Chromatographie-Säulen, Verbindungsstücke, Füllnadeln, Filter, Sensoren, Behälter, Schläuche und Ventile. Elastomerteile wie Diaphragmen, Dichtungen und O-Ringe fallen nicht in seinen Anwendungsbereich.
Bestandteile und Systeme aus Kunststoff sind in Bezug auf den Sicherheitsaspekt chemisch für den vorgesehenen Zweck geeignet, wenn
- sie speziell für ihren Einsatz ausgewählt wurden und aus gut charakterisierten Materialien aufgebaut sind (belegt durch Testmethoden des USP General Chapters <661.1>);
- die allgemeinen physikochemischen Eigenschaften der Bestandteile bekannt sind;
- die Biokompatibilität (biologische Reaktivität) entsprechend festgestellt wurde;
- sie mittels geeigneter chemischer Tests - wie Extractables oder Leachables Profiling und toxikologischer Bewertung der Testdaten ("chemical safety assessment") - als sicher eingestuft wurden.
Das Kapitel liefert Richtlinien für die geeignete Anwendung von biologischen Reaktivitätstests (Verweise auf die USP General Chapter <87>, <88>) und physikochemischen Tests (u.a. Verweise auf Lebensmittelrecht und USP General Chapter <661.1>) auf Herstellungskomponenten und -systeme. Ein zweistufiger Ansatz bestehend aus einer Erstbewertung ("Initial Assessment") gefolgt von einer Risikobewertung "Risk assessment") führt zum erforderlichen Umfang der Komponentencharakterisierung. Im Initial Assessment werden die vorliegenden Faktoren zur Demonstration der Gleichwertigkeit mit einem Vergleichsmaterial oder -system überprüft. Dabei werden die folgenden Parameter betrachtet:
- Zweck und Zusammensetzung des Bestandteiles/ Systems;
- Zusammensetzung des / der Arzneimittel(s);
- Prozessbedingungen;
- Darreichungsform.
Die Demonstration der Gleichwertigkeit kann die Akzeptanz des Bestandteils (oder des Systems) ohne weitere Charakterisierung ermöglichen. Wenn die Gleichwertigkeit zwischen dem betrachteten Bestandteil (oder System) und dem Vergleichsmaterial nicht etabliert werden kann, sollte ein Risk Assessment durchgeführt werden. Die Risikobewertungsmatrix ist detailliert im General Chapter <1661> enthalten. Das Ergebnis dieser Bewertung ergibt drei Risiko-Stufen: niedrig (A), mittel (B) und hoch (C). Diese Stufen sind nach dem Risiko der einzelnen Darreichungsform (z.B. fest/oral und flüssig/oral, andere als fest/oral und flüssig/oral) mit den im Entwurfskapitel <661.3> beschriebenen Testanforderungen verknüpft. Alle drei Risiko-Stufen erfordern die Prüfung auf Identität des Bestandteils/ Systems wie in General Chapter <661.1> beschrieben. Die Bestimmung der Identität ist allerdings nur notwendig für Bestandteile/Systeme, die aus einzelnen Materialien (einzelne Polymere, keine Polymermischungen) bestehen. Biologische Reaktivitätstests nach USP General Chapter <87> (In Vitro) sind für alle Stufen erforderlich, sowie Tests gemäß Class VI in <88> (In Vivo) für die Stufen B und C. Die Stufen A und B erfordern die Prüfung des Bestandteils/ Systems wie in General Chapter <661.1> für physikochemische Eigenschaften und extrahierbare Metalle beschrieben. Im Hinblick auf das extrahierbare Profil müssen Stufe C Bestandteile/Systeme strenger charakterisiert werden als die Bestandteile der Stufe A und B (u.a. Verwendung anderer Extraktionsmedien, Prüfung auf extrahierbare organische Substanzen).
Additive: Für Komponenten der Risiko-Stufe A reicht der Verweis auf 21 CFR Indirect Food Additive Regulations aus. Bei Komponenten der Stufe B müssen Additive durch Prüfung bestimmt werden. Komponenten/Systeme der Stufe C müssen mittels Extraktionsstudien nach Standard Extraction Protocol des vorgeschlagenen Kapitels <661.3> untersucht werden.
Ein Flussdiagramm, welches einen typischen biotechnologischen Prozess eines Arzneimittels in Verbindung mit dem möglichen Produktionssystem zeigt, ist im General Chapter <1661>, Abbildung 2, enthalten. Im diesem Chapter wurde auch ein Abschnitt ergänzt, um die Nutzung und das Verständnis des neuen General Chapter <661.3> zu unterstützen. Die Revision des General Chapters <1661> (inkl. Änderung des Titels in Evaluation of plastic packaging and manufacturing systems and their materials of construction with respect to their user safety impact) ist ebenfalls in der Ausgabe PF 42(3) enthalten.
Metall
Aluminium ist beispielsweise eines der ältesten Verpackungsmaterialien in der Lebensmittelindustrie, häufig verwendet z.B. zum Einwickeln von Schokolade. In den frühen 1900er Jahren wurden Verpackungssysteme aus Metall aufgrund von Parametern wie Leichtigkeit und Undurchlässigkeit für Licht und Feuchtigkeit erstmals bei Pharmaprodukten verwendet. Gängige Metallverpackungen beinhalten Aluminium und seine Legierungen, Edelstahl, zinnlosen Stahl und Weißblech. In der Pharmaindustrie können Primärverpackungen aus Metall Sprühdosen, Blister, Kanister, Tuben, Trommeln und Gasflaschen sein, sowie sekundäre Verpackungen, z.B. Umverpackungen und Siegel. Aktuell gibt es keine Arzneibuch- Standards für Verpackungssysteme aus Metall.
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Das USP Expert Committee "General Chapters-Packaging and Storage" hat die Entwicklung eines neuen General Chapter mit dem vorgeschlagenen Titel <662> "Metal packaging components and their materials of construction" angekündigt, das Testmethoden und Standards für Materialien und Verpackungssysteme aus Metall liefern soll, um die Sicherheit und Eignung von Metall-Verpackungen für pharmazeutische Produkte zu gewährleisten.
Die Ankündigung wurde am 26. Februar 2016 veröffentlicht, Beiträge wurden bis 29. März 2016 aufgenommen.
Zielgruppen des Dokuments sind einerseits Lieferanten von in Verpackungssystemen benutzten Materialien und Komponenten aus Metall (primäre Verpackungskomponenten). Andererseits gehören Arzneimittelhersteller dazu, die Primärbehälter aus Metall verwenden. Der Umfang und die Anwendungen betreff en Metallmaterialien- und Komponenten für Primärverpackungen. Das neue Kapitel soll dabei helfen, die Sicherheit und die Eignung von Metall-Verpackungen für pharmazeutische Produkte zu bestimmen. Der Entwurf des neuen Kapitels soll im Pharmacopeial Forum (PF) 44 (2018) veröffentlicht werden, ein "Stimuli Article" (Metal Packaging Systems and Their Materials of Construction for Pharmaceutical Products) zum vorgeschlagenen General Chapter <662> ist bereits im PF 39(4) im Juli- August 2013 erschienen.
Teil II dieses Beitrags in der Oktober-/November-Ausgabe des GMP Journals befasst sich u.a. mit: Extractables and Leachables, Container-Closure Integrity, Anforderungen an sterile Packmittel und Fehlerbewertungslisten.
Autorin:
Dr. Andrea Kühn-Hebecker
... ist seit 2015 bei CONCEPT HEIDELBERG und als Fachbereichsleiterin verantwortlich für die Themen Packaging, Entwicklung und Life Cycle Management.
