Packmittel-Update - Aktuelle Anforderungen an Packmittel und Materialien (Teil II)

Im ersten Teil dieses Beitrags ging es um die Wahl der Materialien zur Herstellung von Packmitteln und um die regulatorischen Vorgaben, die dabei zu beachten sind. Im zweiten Teil stehen u.a. Extractables und Leachables, Container Closure Integrity, die Anforderungen an sterile Packmittel sowie Fehlerbewertungslisten im Mittelpunkt.

Neue USP Kapitel zur Integrität pharmazeutischer Packmittel

Bisher gab es das allgemeine USP Kapitel <1207> zur Bewertung der Integrität von Packmitteln für sterile Produkte. Der ursprüngliche Inhalt des Kapitels wurde umfassend überarbeitet und zudem in vier zusammengehörende Kapitel unterteilt.

Mit USP39-NF34, first Supplement, wurden die folgenden USP Kapitel zum 1. August 2016 gültig:

• Sterile product packaging - integrity evaluation <1207>; (Revision)
• Package integrity and test method selection <1207.1>; (Neu)
• Package Integrity leak test technologies <1207.2>; (Neu)
• Package seal quality test technologies <1207.3>; (Neu)

Hierbei soll das Kapitel <1207> einen Überblick über verschiedene Testmethoden für die Dichtigkeitsprüfung wie auch für die Eignung bzw. Qualität des Verschlusses geben, die für die Integritätsbewertung der Primärbehältnisse steriler Arzneiformen anwendbar sind. Detaillierte Empfehlungen für die Auswahl, Qualifizierung und Anwendung von Methoden zur Dichtigkeitsprüfung werden in den drei Unterkapiteln zu spezifischen Themen gegeben.

Extractables & Leachables

Drei neue USP General Chapter zu Extractables & Leachables wurden zum 1. August 2015 offiziell gültig (USP 38-NF33, first supplement):

• <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems,
• <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery systems,
• <1664.1> Orally Inhaled and Nasal Drug Products.

Ein weiteres Kapitel ist in Planung:

• <1664.2> Parenteral and ophthalmic drug products.

Diese Kapitel haben Informationscharakter und geben einen Überblick für das Design, die Begründung und Durchführung von Extractables/Leachables-Untersuchungen von pharmazeutischen Packmitteln. Sie enthalten keine spezifischen experimentellen Bedingungen, spezifische Prüfungen, analytische Verfahren oder Akzeptanzgrenzen für Packmittel.

Zusätzlich ist die Erstellung eines neuen General Chapters <1665> Toxicological Safety Assessment of Extractables and Leachables (angekündigt in PF 39(6) im Stimuli Article USP Plastic General Chapters: An Overview) geplant. Es soll Eckpunkte für die Durchführung von toxicological safety assessments bieten. Es wird keine spezifischen Protokolle oder Spezifikationen enthalten.

Die genannten Kapitel im 1000er Bereich der USP haben "nur" Informationscharakter. Sie könnten aber einen offizielleren Charakter bekommen, wenn eine Referenz in USP Monographien oder General Chapters zu Darreichungsformen aufgenommen wird. In der Ausgabe PF 41(5) vom September - Oktober 2015 wurde in den Entwürfen für die General Chapter Ophthalmic products <771> und Injections <1> die Referenz auf die zwei neuen Kapitel <1663> und <1664> integriert. In Zukunft könnte es daher notwendig sein, die wissenschaftlichen Grundlagen und bewährte Verfahren für Extractables/Leachables Untersuchungen zu diskutieren.

Die Bewertung möglicher Leachables/Extractables und die Etablierung von Akzeptanzkriterien für diese Stoff e könnte zudem auf einer Risikoabschätzung für eine spezifische Kombination von Produkt, Indikation, Art der Anwendung und Packmittelsystem basieren.

Safety by Design

Im April 2016 hat die FDA eine Guidance mit dem Titel "Safety Considerations for Product Design to Minimize Medication Errors" veröffentlicht. Die Guidance enthält eine Reihe von Grundsätzen zur Verwendung eines systematischen Ansatzes, um Medikationsfehler in Zusammenhang mit Produktdesign und Behälter-Verschluss- Design im Vorfeld zu reduzieren und somit die Patientensicherheit zu erhöhen. Diese Empfehlungen sollen eine Art "Best Practices" für die Verbesserung von Produkt- und Packmittel-Design sein. Das Dokument enthält auch Beispiele von Produktdesigns, die zu Medikationsfehlern nach dem Inverkehrbringen geführt haben. Viele Medikationsfehler können bereits in der Design-Phase vermieden werden, wenn Erfahrungen aus vergangenen Medikationsfehlern berücksichtigt und proaktiv Risikobewertungen vor der Vermarktung durchgeführt werden.

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Die Auswahl des Packmittel-Systems sollte z.B. nicht nur auf Stabilitäts- und Herstellungsaspekten basieren, sondern auch auf der Fähigkeit des Packmittel-Designs, vor Missbrauch und Fehlanwendungen zu schützen.

Fehlerbewertungslisten

Immer wieder stellt sich die Frage, wie man die Qualität von Packmitteln in der Wareneingangsprüfung bestimmt. Fehlerbewertungslisten sind hier gute und allgemein anerkannte Hilfsmittel für Entscheidungen zur Annahme oder Rückweisung von Packmittelchargen. Unterstützend hierbei können "Limitboards" oder auch Fotos sein, bei denen Fehlerarten (inkl. der dazugehörigen AQLs) anschaulich dargestellt werden.

Für Aluminiumtuben hat der DIN-Normenausschuss Verpackungswesen (NAVp) den Entwurf DIN SPEC 55513 "Packmittel - Aluminiumtuben - Fehlerbewertungsliste" mit Ausgabedatum Mai 2016 veröffentlicht.

Bisher ist das "Standardwerk" in diesem Gebiet die kombiniert deutsch-, englischsprachige "Fehlerbewertungsliste für Tuben aus Aluminium" aus dem Jahr 2007 aus der Reihe "Qualitätssicherung von pharmazeutischen und kosmetischen Packmitteln" des Editio Cantor Verlags (ECV).

Das aktuelle DIN-Dokument in deutscher Sprache wurde im Arbeitsausschuss NA 115-02-08 AA "Tuben" im DIN-Normenausschuss Verpackungswesen (NAVp) in Zusammenarbeit mit Vertretern aus der kosmetischen, pharmazeutischen und Lebensmittel-Industrie erarbeitet. Nach kostenloser Registrierung konnte der Entwurf im Norm-Entwurfs-Portal von DIN abschnittsweise eingesehen und bis zum 22. August 2016 kommentiert werden.

Der Entwurf enthält u.a. im Abschnitt 6 "Fehlerbewertung" in Tabelle 2 eine Bewertung von Fehlerarten mit den dazugehörigen Prüfmethoden und den jeweiligen Acceptable Quality Levels bzw. besser Acceptance Quality Limits (AQLs, in Prozent, "quality level that is the worst tolerable" nach ISO 2859-1). Die Fehlerbewertungsliste in Tabelle 2 orientiert sich im Wesentlichen am Prozessfluss des Tubenherstellers. Jedem Prozessschritt ist ein fortlaufender Buchstabe zugeordnet:

• A) Rohstoffe;
• B) Fertigung der Rohtube;
• C) Innenbeschichtung;
• D) Dekoration;
• E) Verschlüsse;
• F) Endabdichtung;
• G) Konifizierung;
• H) Verpackung, Kennzeichnung und Dokumentation;
• I) Transport, Versand;
• J) Hygiene;
• K) Allgemeine Fehler

Darunter findet sich u.a. beim Buchstaben J (Hygiene) Fehlernummer J.4 "Partikuläre Verunreinigung, kann in Augensalbe gelangen". Die Prüfung erfolgt nach Anhang A des Entwurfs (Fehlerklasse 1, AQL 0,01).

Im Anhang A (normativ) findet sich eine Prüfung auf partikuläre Verunreinigungen in Augensalbe mit einer Tabelle zur Bewertung der Partikel nach Partikelgröße. Für die Prüfung werden 10 Zufallsstichproben der Lieferung (Leertuben) mit Vaselin befüllt. Nach Filtration werden ggf. auf dem Filter vorhandene Partikel mikroskopisch ausgewertet.

Des Weiteren finden sich auch im Abschnitt 6 die folgenden Fehlernummern: In J.10 geht es um "Mikrobiologische Verunreinigungen: Vereinbarte Grenzwerte für koloniebildende Einheiten (KBE) überschritten" (Fehlerklasse 1, AQL 0,01). Die Einhaltung der Grenzwerte wird nach einem zwischen Lieferant und Kunde vereinbarten Prüfverfahren bestimmt. Die Fehlernummer J.11 steht für "vereinbarte Sterilisationsbedingungen bei steril angelieferten Behältnissen nicht nachgewiesen" (Fehlerklasse 1, AQL 0,01). Prüfgrundlage sind hier die Angaben im Zertifikat.

Bei der Innenbeschichtung (C) wird ganz aktuell (Stichwort Bisphenol A; BPA) zwischen "Lack" und "Wachs" differenziert.

Neue Auflagen der zurzeit nicht lieferbaren Fehlerbewertungslisten des ECVs für Behältnisse aus Röhrenglas (letzte Ausgabe von 2009) und der Allgemeinen Grundlagen (letzte Ausgabe von 2004) aus der erwähnten mehrbändigen Reihe sind für 2016 bzw. 2017 angekündigt. Die Fehlerbewertungslisten des ECV enthalten Stichprobentabellen, Fehlerarten mit Fehlerklassen und zugeordnetem AQL (falls nicht bilateral zwischen Hersteller und Abnehmer vereinbart) und ggf. Zeichnungen, aber im Allgemeinen keine Bilder/Fotos. Als Novum wird die Neuauflage der Fehlerbewertungslisten von Röhrenglas Foto-Beispiele von Behältnissen mit Defekten enthalten.

Eine weitere "Fehlerbewertungsliste" für Behältnisse aus Hütten- und Röhrenglas stellt der PDA (Parenteral Drug Association) technical report TR-43 (Revised 2013) "Identification and Classification of Nonconformities in Molded and Tubular Glass Containers for Pharmaceutical Manufacturing" dar. Die hier enthaltenen Qualitätskriterien sollen als Leitlinie sowohl für Hersteller als auch für die Wareingangskontrolle beim Verwender dienen. Die partnerschaftliche Zusammenarbeit zwischen Glashersteller und pharmazeutischem Unternehmer, der die Glasbehältnisse für die Verpackung seines Produkts einsetzt, ist für die Festlegung von Spezifikationen für Glasbehältnisse von besonderer Bedeutung. Der Report enthält u.a.:

• Probenahme (gemäß ANSI/ASQ Z1.4 in den USA, bzw. ISO 2859-1 in Europa),
• Einteilung der Klassifizierung von Abweichungen (Critical, Major A, Major B, Minor, und N/A = acceptable),
• Beschreibung der Abweichung und ihre Klassifizierung inkl. Fotos/Zeichnungen

In den Anhängen befinden sich sehr gute und anschaulich dargestellte Abbildungen/Fotos (und teilweise auch Zeichnungen) mit vorkommenden Fehlerarten bei Flaschen, Ampullen, Vials, Spritzen. Gleichzeitig werden auch die jeweiligen Fehlerklassen (minor, major, critical) zugeordnet, jedoch ohne AQLs. Diese sind (vermutlich) bilateral zwischen Hersteller und Verwender des Packmittels, z.B. in einer Qualitätssicherungsvereinbarung oder "Technical Agreement" festzulegen.

Eine "Reinspection" nach Abschnitt "Reinspection of Glass Containers" kann beispielsweise dann in Betracht gezogen werden, wenn in der Herstellung oder bei der 100% (visuellen) Kontrolle der gefüllten Behältnisse Auffälligkeiten auftreten bzw. festgelegte Ausschussraten überschritten werden.

Der Abschnitt "AQL" des Reports befasst sich nur mit der Definition der Klassifizierung "None allowed" für kritische Fehler. Diese wird anstelle von "AQL = 0" benutzt. Ein AQL von "0" kann durch eine Stichprobenprüfung prinzipiell nicht realisiert werden: Um sicher zu sein, dass es in der Gesamtcharge kein fehlerhaftes Objekt gibt, müsste man die Gesamtcharge prüfen. Daher sollte in Bezug auf die Stichprobe besser der Begriff "None allowed" verwendet werden. "None allowed" können Fehler wie falsche Vialgröße, falsche Glasfarbe oder falscher Glastyp sein. Wird in der Stichprobe ein Packmittel mit dem entsprechenden Fehlermerkmal gefunden, führt dies zur Ablehnung der Charge. Alternativ kann bei "None allowed" die gesamte Charge geprüft werden, um sicher zu gehen, dass kein Packmittel mit dem kritischen Fehlermerkmal enthalten ist. Die Berechtigung zur Ablehnung der Packmittelcharge gilt auch dann, wenn ein "None allowed" Fehler später bei der Abfüllung gefunden wird. Abhängig von der Stichprobengröße der untersuchten Packmittel bedingt ein "None allowed" in der Stichprobe bezogen auf die Gesamtcharge unterschiedliche Prozentwerte für den AQL. Ein Beispiel: Eine Stichprobengröße von 80 Stück entspricht im Falle einer hinreichend großen Gesamtchargengröße einem AQL von 0,0641 bzw. "maximal zulässigen" Fehleranteil in der Charge von 0,0641%. Dies bedeutet, dass eine Stichprobe von 80 Stück aus einer Charge mit 0,0641% Fehleranteil mit 95% Wahrscheinlichkeit kein fehlerhaftes Produkt beinhalten und damit zur Annahme dieser Charge führen wird. Mit anderen Worten, es kommt in nur 5% der Fälle zur Zurückweisung einer Charge mit 0,0641% Fehleranteil. Eine Stichprobengröße von 800 Stück entspricht ganz analog im Falle einer hinreichend großen Gesamtchargengröße einem AQL von 0,00641 oder "maximal zulässigen" Fehleranteil von 0,00641%. Anders gesagt, unter 800 geprüften Stichproben aus einer Charge mit Fehlerrate 0,00641% wird sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 5% ein Fehler finden.

Sterilisierte Packmittel

Vor kurzem hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Fragen-und-Antworten zum Thema "Welche Daten sind für das Sterilisationsverfahren von Primärverpackungs- Materialien, die anschließend in einem aseptischen Herstellungsprozess verwendet werden, erforderlich?" veröffentlicht. Dabei wird betont, dass die terminale Sterilisation des Primärpackmittels zur Anwendung in der aseptischen Herstellung des Fertigprodukts ein kritischer Prozess ist und die Sterilität der Primärverpackung ein kritisches Qualitätsmerkmal zur Sicherstellung der Sterilität des Fertigproduktes. Beide müssen sichergestellt werden, um die jeweiligen Vorgaben des Arzneibuches für das Fertigprodukt einzuhalten und die Zulassung des Produkts zu erreichen.

Der Standort, an dem die Sterilisation des Verpackungsmaterials durchgeführt wird, ist nicht unbedingt von einer EU-Behörde inspiziert worden und besitzt deshalb kein EU-GMP-Zertifikat in Bezug auf diese Aktivität¹.

Wenn keine GMP-Zertifizierung vorhanden ist, wird die Bestätigung, dass die Sterilisation nach den relevanten ISO-Normen für die Sterilisierung von Medizinprodukten (ISO 20857, ISO 11135, ISO 17665-1 und-2, ISO 11137-1, -2 und -3) durchgeführt und validiert wurde, als ein akzeptables Niveau der Sterilitätssicherung des leeren Primärpackmittels angesehen.

Die Verantwortung der Sicherstellung der geeigneten Qualität der Verpackungsmaterialien (inkl. Sterilität) liegt beim Arzneimittelhersteller (Verwender des Packmittels). Der Standort, an dem die QP-Zertifizierung des Fertigproduktes für die Marktfreigabe stattfindet, und andere für die Auslagerung der Sterilisationsaktivität zuständigen Produktionsstandorte, sollten Zugang zu den notwendigen Informationen haben, um den laufenden Qualifizierungsstatus der Lieferanten dieser Sterilisationsdienstleistung zu beweisen. Dies kann beispielsweise während einer Inspektion/eines Audits geprüft werden. Auf der Grundlage von Risikobetrachtungen können die zuständigen Behörden entscheiden, eigene Inspektionen an den Standorten, an denen Sterilisationsaktivitäten stattfinden, durchzuführen.

Folgende Elemente bzgl. der Sterilisation der Verpackungsbestandteile sollten im Dossier enthalten sein:

• 1. Sterilisationsmethode und Sterilisationszyklus;
• 2. Validierung des Sterilisationszyklus, wenn dieser die in der Ph. Eur. genannten Referenzbedingungen nicht verwendet;
• 3. Name und Adresse des Standortes für die Sterilisation und, wenn vorhanden, Daten zur GMP-Zertifizierung des Standortes. Wenn der Bestandteil ein steriles CE-gekennzeichnetes Produkt Klasse Is ist (z.B. sterile Spritze) genügt die Bestätigung des Herstellers, dass der Bestandteil ein steriles Produkt Klasse Is ist zusammen mit einer Kopie der Konformitätserklärung der benannten Stelle (Notified Body).

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Bei nicht vorliegender GMP-Zertifizierung, bzw. Fehlen der oben genannten Konformitätserklärung für Klasse Is Medizinprodukte, sollte gezeigt werden, dass der Sterilisationsprozess in Übereinstimmung mit den relevanten ISO-Normen durchgeführt und validiert wurde.  

GMP für Packmittel - PS 9000

Die Pharmaceutical Quality Group working party hat in Zusammenarbeit mit IPAC-RS die nächste Version des etablierten PS 9000 Standards entwickelt: Das "britische" GMP-Dokument für Packmittel, PS 9000:2016: Pharmaceutical packaging materials for medicinal products, with reference to Good Manufacturing Practice (GMP). Der Draft "Changes to PS 9000:2011" kann online auf der Pharmaceutical Quality Group (PQG) Webseite eingesehen werden (Kommentierungsfrist war 7. Juni 2016).

Das Ziel der neuen Version ist die Überarbeitung und Aktualisierung zur Anpassung an die neue ISO 9001:2015. Während hier keine grundlegenden Änderungen der GMP-Anforderungen vorgenommen wurden, enthält die aktualisierte Version des PS 9000 Standards zusätzliche Anforderungen mit unterstützenden Empfehlungen, die teilweise über die im gegenwärtigen ISO 9001:2015 Standard enthaltenen hinausgehen.

Die Änderungen beinhalten unter anderem Anpassungen an ICH Q8 - Q10, u.a. Aufnahme eines Kapitels zu PAT, zu "Control of supply chain" (u.a. Festlegung von QTTP, CQAs), zu "Risk assessment" nach ICH Q9, Aufnahme von Abschnitten mit Anforderungen zu "Sterile primary packaging" mit Verweis auf ISO Normen, (s. auch oben unter Sterilisierte Packmittel), zu "Control of Extractables", sowie zu "Environment and Cleanrooms".

 

Autorin:
Dr. Andrea Kühn-Hebecker
... ist seit 2015 bei CONCEPT HEIDELBERG und als Fachbereichsleiterin verantwortlich für die Themen Packaging, Entwicklung und Life Cycle Management.

Fußnoten:
¹ Standorte innerhalb der EU, die nur die Sterilisation von Primärverpackungs-Bestandteile durchführen, müssen nicht Inhaber einer Herstellungs-/Einfuhrerlaubnis sein. Standorte innerhalb der EU, die die Sterilisation von Arzneimitteln durchführen, müssen eine Herstellungs-/ Einfuhrerlaubnis in Bezug auf diese Aktivitäten besitzen.