Product Quality Review (PQR) - Ein effektives Werkzeug zur Prozesssteuerung und -verbesserung
Die Produktqualitätsüberprüfung (PQR) ist eine verpflichtende produkt- und prozessbezogene Bewertung für pharmazeutische Produkte gemäß den cGMP-Anforderungen der Aufsichtsbehörden. Die Prüfung soll belegen, dass die vermarkteten Produkte durchgängig nach vorgegebenen Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards produziert und kontrolliert wurden und die Patienten ein qualitativ hochwertiges, sicheres und wirksames Produkt erhalten haben.
Zusätzlich zum klassischen, retrospektiven Aspekt ist neben der statistischen Prozesskontrolle in Echtzeit insbesondere der PQR ein effizientes Werkzeug, um Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit über prospektive Prozesskontrolle und kontinuierliche Verbesserungen zu steuern, da er eine ganzheitliche Sicht bietet. Vorausgesetzt alle relevanten Daten werden berücksichtigt und geeignete, statistische Werkzeuge angewendet, kann die Wahrscheinlichkeit von nicht spezifikationskonformen Ergebnissen vorausgesagt und jegliche Art von negativen und positiven Trends erkannt werden. Werden Probleme oder Verbesserungspotenziale festgestellt, werden korrektive und präventive Maßnahmen definiert und deren Auswirkung und Effizienz in Folgejahren überwacht. Dieser ganzheitliche Ansatz ist unerlässlich, um Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln fortwährend gewährleisten zu können.
Die Erstellung des PQR ist aufgrund der großen Menge und der Komplexität der zu berücksichtigenden Daten und der Diversität der IT-Infrastruktur mit verschiedenen Quellsystemen nach wie vor eine zeitintensive und herausfordernde Aufgabe.
Abb. 1: Prozessoptimierung mit Hilfe von PQR
Innovative Methoden innerhalb eines progressiven, digitalen Umfelds bieten die Möglichkeit bestehende Prozesse bei der PQR-Erstellung zu verbessern, organisatorische Exzellenz zu erzeugen sowie involvierte Fachexperten und das Management zu unterstützen. In diesem Zusammenhang wird verstärkt von Qualität 4.0 gesprochen. Die Automatisierung und Digitalisierung pharmazeutischer Qualitätsprozesse durch die Anwendung von Industrie 4.0-Technologien wie Advanced Analytics, Cloud-Computing oder Künstliche Intelligenz ist dabei nur ein Punkt. Wie diese Technologien die Zusammenarbeit fördern, die Qualitätskultur verbessern und Mitarbeiterkompetenzen ausbauen, spielt eine ebenso wichtige Rolle.
Ein hoher Grad an Automatisierung bei der PQR-Erstellung bietet die ideale Voraussetzung, um das große Potenzial des PQRs voll auszuschöpfen. Ziel ist, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit pharmazeutischer Produkte stetig zu gewährleisten und die Prozessrobustheit zu erhöhen, um finanzielle Verluste verursacht durch das Verwerfen nicht spezifikationskonformer Produkte zu minimieren.
Ruft man sich ins Gedächtnis, dass jedes nicht spezifikationskonforme Ereignis zudem einen nicht unerheblichen Aufwand hinsichtlich cGMP-konformer Dokumentation, Ursachenanalyse und -behebung sowie Nachverfolgung von korrektiven und präventiven Maßnahmen (CAPAs) erzeugt, wird deutlich, wie wichtig es ist, die Prozessrobustheit kontinuierlich im Auge zu behalten und wo immer möglich weiter zu verbessern.
Der Prozessfähigkeitsindex, der im Rahmen des PQRs über eine Prozessfähigkeitsanalyse bestimmt wird, gibt Aufschluss über die Prozesslage unter Berücksichtigung der Spezifikationsgrenzen. Der Index spiegelt gleichzeitig die Streuung der Werte eines spezifizierten Parameters um dessen Mittelwert und die Lage des Mittelwerts in Bezug auf die Spezifikationsgrenzen wider. Es kann vorhergesagt werden, wie hoch die Wahrscheinlichkeit eines nicht spezifikationskonformen Ereignisses ist, wenn Streuung und Mittelwert stabil bleiben. Über die Definition von Aktionslimits wird festgelegt, wann korrektive und präventive Maßnahmen initiiert werden müssen, um die Streuung zu minimieren und die mittlere Prozesslage besser zu zentrieren. Der Index sollte zudem im Rahmen des PQRs unter Berücksichtigung der historischen Indices auf Trends untersucht werden, um die Effizienz von definierten Maßnahmen zu überwachen.
Kontrollkarten qualitätsrelevanter Parameter zeigen auf, ob der Prozess im betrachteten Zeitraum stabil war oder ob es Trends gab, die zukünftig die Wahrscheinlichkeit eines nicht spezifikationskonformen Ereignisses erhöhen oder verringern könnten. Positive und negative Trends sollten dazu genutzt werden, um über Analyse der Ursachen sowie korrektive und präventive Maßnahmen eine Prozessverbesserung herbei zu führen, die Prozessrobustheit zu erhöhen und den Prozess zukünftig in einer stabilen Lage mit einer guten Performance zu halten.
Die vorbereitenden Aufgaben - manuelle Datenzusammenstellung, Auswertung und Visualisierung sowie die Erstellung des PQR-Berichts selbst - sind als nicht wertschöpfende Tätigkeiten einzustufen, da sie keinen unmittelbaren Mehrgewinn für die Patienten und das Unternehmen darstellen. Über Digitalisierung und Automatisierung können nicht wertschöpfende Zeiten minimiert werden. Die eingesparte Zeit sollte in wertermöglichende Zeit umgewandelt werden. Diese kann dazu verwendet werden, Prozesse aktiv zu überwachen, den Prozess in einer stabilen Lage zu halten oder nachhaltig zu verbessern, ohne neue Ressourcen einsetzen zu müssen - ein positiver Beitrag für die Qualität der Produkte und für die Wirtschaftlichkeit des Unternehmens.
Datenintegrität und Automatisierung
Manuelle Prozesse sind aufwendig, fehleranfällig und unter dem Aspekt der Datenintegrität kritisch zu betrachten. Das ALCOA+-Prinzip (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate, Complete, Consistent, Enduring, Available) stellt die regulatorisch notwendigen Mindestanforderungen an die Datenintegrität dar. Aufgrund der großen Menge an Daten, die in einem PQR betrachtet werden müssen und aufgrund der vielen Einzelschritte, um diese aus allen Quellsystemen in einem geeigneten Format zusammenzuführen und zu verarbeiten, besteht die Wahrscheinlichkeit, dass einige dieser Informationen falsch, doppelt, lückenhaft oder anderweitig fehlerhaft sind, sofern keine geeigneten Kontrollmechanismen etabliert wurden. Eine mangelhafte Datenintegrität würde nicht nur aus regulatorischer Sicht ein großes Risiko darstellen. Denn wären Daten verfälscht oder nicht vollständig, bestünde auch die Gefahr, dass die aus ihnen abgeleiteten Erkenntnisse nicht richtig sind. Falsche, abgeleitete Maßnahmen können ein Risiko für die Patienten darstellen, finanzielle Verluste durch erhöhten Ausschuss verursachen und sich mittelfristig negativ auf das Image des Unternehmens auswirken. Dies verdeutlicht die enorme Wichtigkeit, die diesem Thema beizumessen ist.
Abb. 2: Ressourcenoptimierung
Um die regulatorischen Anforderungen an das Qualitätsmanagement umsetzen zu können, müssen chargenübergreifend produktrelevante Daten für einen in der Regel 12-monatigen Berichtszeitraum GMP-gerecht aufbereitet werden. Die Recherche und Zusammenstellung der benötigten Daten ist eine aufwendige und ressourcenintensive Aufgabe, da die Daten oft manuell aus diversen heterogenen Quellsystemen in ein einheitliches, auswertbares und integres Format überführt werden müssen. ERP-Systeme liefern Auftrags- und Chargendaten sowie Informationen zu eingesetzten Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterialien. Produktions- und Prozessdaten liegen in MES-Systemen vor, analytische Daten aus Routine- und Stabilitätsprüfungen in LIMS-Systemen. Qualitätsereignisse wie OOX-Resultate, Abweichungen, CAPAs, Änderungsvorgänge oder Reklamationen werden in QMS-Systemen erfasst.
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Mitarbeitende aus den Fachbereichen Qualitätsmanagement, Herstellung, Beschaffung und Zulassung sind in der Datensammlung involviert und für jeden PQR erneut mit manuellen Tätigkeiten konfrontiert. Erschwerend kommt hinzu, dass nicht alle IT-Systeme durchgängig verfügbar sind oder nicht alle Daten elektronisch zur Verfügung stehen. Unbeabsichtigte Fehler können die Datenqualität beeinträchtigen und zu einem Verstoß gegen ein oder mehrere ALCOA+-Prinzipien führen, wenn keine adäquaten Kontrollmechanismen etabliert sind.
Ein computergestütztes, validiertes System zur PQR-Automatisierung kann dazu beitragen, die Effizienz zu erhöhen und die Datenintegritätsrisiken zu minimieren. Bei der Einführung eines Systems sollte die Anwendungssoftware im Wesentlichen drei Komponenten berücksichtigen: Datenintegration, Datenauswertung und Workflow-Management.
Eine Datenintegrationskomponente führt die Daten aus den verschiedenen involvierten IT-Quellsystemen in eine einzige zentrale Datenquelle zusammen. Das vereinfacht Arbeitsabläufe und führt durch die automatisierte Datenerfassung und -harmonisierung zu erhöhter Effizienz bei der PQR-Erstellung. Alle notwendigen Daten werden für die anschließende Datenauswertung als eindeutig identifizierbare Objekte möglichst granular in einem konsistenten Datenmodell verwaltet. Anforderungen an die ganzheitliche Datenqualität und an dedizierte Datenqualitätsattribute wie Aktualität, Integrität, Lesbarkeit, Richtigkeit, Verfügbarkeit oder Vollständigkeit werden durch behördliche Richtlinien und Leitfäden sowie durch die spezifische Datennutzung für den PQR vorgegeben und müssen bei der Gestaltung des Systems berücksichtigt werden.
Abb. 3: Kreislauf des Product Quality Reviews
Liegen die Daten strukturiert in einem vertrauenswürdigen Datenbestand vor, können sie mit einer standardisierten Datenauswertungskomponente nach unterschiedlichen Gesichtspunkten aggregiert, aufbereitet, analysiert und visualisiert werden. Ein auf den Anwendungs- und Nutzungskontext abgestimmtes Auswertungs-Frontend sollte durch den Benutzer effektiv, effizient und zufriedenstellend zu bedienen sein. Vorteilhaft ist eine direkte Erzeugung vordefinierter Objekte zur grafischen Darstellung und statistischen Evaluierung der Daten sowie eine automatische Allokation der Objekte zu den Punkten, die im PQR zu überprüfen sind. Diese Vorgehensweise vereinfacht die partielle Bewertung durch die Fachabteilungen, aber auch die interdisziplinäre Bewertung durch das Qualitätsmanagement. Eine standardisierte Basis ermöglicht zudem einen unmittelbaren Vergleich verschiedener Produkte.
Die Produktqualitätsüberprüfung ist ein arbeitsteiliger Prozess aus zeitlich und logisch zusammengehörigen Aktivitäten, an dessen Ende ein zusammenfassendes Qualitätsdokument steht. Die Anwendungssoftware sollte daher eine integrierte Workflowkomponente bereitstellen, die einzelne Prozessschritte und Arbeitsabläufe digital abbildet und die Anwendenden insbesondere bei der Planung, Terminierung, Erstellung, Bearbeitung, Revision, Freigabe, Verteilung und Archivierung des PQR-Berichts unterstützt sowie die Interaktion, Kommunikation und Kollaboration mit allen Stakeholdern fördert. Die Digitalisierung von Prozessschritten und Aufgaben setzt gewisse Standards, reduziert die Fehlerquote und ermöglicht eine effiziente und zielgerichtete Realisierung des PQRs.
Aussagekräftige Qualitätsmetriken sind wie die Produktqualitätsüberprüfung elementarer Bestandteil eines erfolgreichen pharmazeutischen Qualitätssystems (PQS). Als ein objektives Mittel zur Bestimmung und Bewertung des Ist-Stands dienen sie in Management-Reviews als Grundlage für die kontinuierliche Überprüfung und Verbesserung der Produkt- und Prozessqualität. Aus regulatorischer Sicht soll zukünftig die Einreichung von harmonisierten Qualitätsmetriken im Vorfeld die Gestaltung von risikobasierten Inspektionsplänen unterstützen sowie die Vorhersage und Vermeidung möglicher Arzneimittelengpässe ermöglichen.
Die Aussagekraft der Qualitätsmetriken wird beeinträchtigt, wenn die zugrundeliegenden Daten falsch, unvollständig oder in sonstiger Hinsicht fehlerhaft sind. Zudem bestimmt die Verfügbarkeit der Daten für einen Produktions- oder Distributionszeitraum maßgeblich die Geschwindigkeit, mit der aus den Metriken abgeleitete Maßnahmen umgesetzt werden können. Die Erstellung eines standardisierten Reports für Management- Reviews inklusive der Berechnung geeigneter Qualitätskennzahlen erfordert zum größten Teil dieselben Tätigkeiten und Daten wie der PQR. Ein System zur PQR-Automatisierung sollte daher modular und skalierbar aufgebaut sein, um weitere Anwendungsfälle außerhalb der Produktqualitätsüberprüfung mit kürzeren Betrachtungsintervallen flexibel abdecken zu können.
Perspektiven
Die multivariate statistische Prozesskontrolle stellt eine interessante Alternative dar, um die Effizienz des PQRs bei der Prozesssteuerung und -verbesserung noch weiter zu erhöhen. Bei der klassischen univariaten statistischen Prozesskontrolle wird für jeden qualitätsrelevanten Parameter eine Kontrollkarte angefertigt, um Trends zu identifizieren. Das bedingt eine Vielzahl von Kontrollkarten, eine für jeden Parameter. Die separate Betrachtung jedes Parameters macht die Interpretation aller Daten als Gesamtheit komplex. Falsche Schlüsse können zu unnötigen oder falschen korrektiven oder präventiven Maßnahmen führen, da synergetische Effekte primär nicht in die Betrachtung einfließen. Neuere, innovative Ansätze sind in der Lage, durch eine einzige Kontrollkarte eines kombinierten Qualitätsattributs Trends der Qualität eines Produkts unter Berücksichtigung aller relevanten Parameter zu identifizieren. Dies hat den Vorteil, eine ganzheitliche Sicht auf den Prozess zu ermöglichen und die Anzahl an korrektiven und präventiven Maßnahmen bei maximaler Wirkung auf ein Minimum reduzieren zu können.
Robotic Desktop Automation (RDA) und Robotic Process Automation (RPA) sind vergleichsweise schnell implementierbare, weniger komplexe und kostenintensive Vorstufen zu künstlicher Intelligenz (KI). Plattformunabhängige Software-Roboter imitieren menschliche Handlungen, indem sie regelbasierte und sich wiederholende Arbeitsschritte übernehmen. Basierend auf der expliziten Programmierung eines Lösungswegs ließen sich Routinearbeiten automatisieren, die als vorbereitende Tätigkeiten bei der Erstellung von Inhalten des PQR-Berichts anfallen, wie zum Beispiel das Kopieren und Einfügen von Daten oder das Durchführen von Berechnungen.
Einen Schritt weiter gehen KI-Technologien, die menschliche Sprache maschinell verarbeiten. Natural Language Generation (NLG) Algorithmen erzeugen natürliche Sprache und erlauben somit das automatisierte Schreiben von Texten. Ein Set aus Textgenerierungsregeln, die dem Algorithmus vorgegeben sind, sorgt dafür, dass bestimmte Sachverhalte narrativ dargestellt werden. Das Potenzial für den PQR liegt auf der Hand. Durch maschinelle Unterstützung ließen sich spezifische strukturierte Daten, uni- oder multivariate Statistiken effizient und standardisiert auswerten sowie einheitlich interpretieren. Objektive Schlussfolgerungen und gezielte Handlungsempfehlungen würden automatisiert in Textform zusammengefasst. Diese Automatismen würden den Zeitaufwand verringern und Review- Prozesse beschleunigen, aber auch die Qualität der Dokumentation verbessern.
Das Ziel von Natural Language Understanding (NLU) Algorithmen ist es, natürliche Sprache inhaltlich zu verstehen. Dafür benötigt der Algorithmus ein Lexikon und Grammatikregeln der jeweiligen Sprache sowie eine semantische Komponente, mit der Rückschlüsse auf die Bedeutung und den Kontext von bestimmten Sachverhalten gezogen werden können. Übertragen auf den PQR sind automatisierte Trendanalysen nur ein denkbarer zukünftiger Anwendungsfall. Abweichungen, die in unstrukturiertem Freitext beschrieben sind, ließen sich objektiv nach Ursache und Auswirkung klassifizieren, nach Häufigkeit gewichten oder nach anderen Kriterien auswerten. Das würde die Effektivitäts- und Nachhaltigkeitsprüfung bereits umgesetzter CAPAs sowie die Identifikation und Einleitung weiterer Verbesserungsmaßnahmen erleichtern. Dies hätte einen positiven Einfluss auf die Erhöhung der Prozessstabilität.
Fazit
Der PQR ist ein wichtiges Tool zur Prozessteuerung und -verbesserung, da er das einzige Werkzeug ist, das eine ganzheitliche und detaillierte Sicht auf die Dinge bietet. Wenn neben dem retrospektiven Berichtsaspekt sein prospektives Potenzial unter Zuhilfenahme adäquater statistischer Werkzeuge voll ausgeschöpft wird, bietet er enorme Möglichkeiten durch Verbesserung der Prozessrobustheit die Qualität zu erhöhen und Kosten zu sparen.
Durch Automatisierung und Digitalisierung lässt sich die Datenintegrität steigern und die Effizienz des PQRs noch weiter erhöhen. Eingesparte Ressourcen können wertermöglichend beim aktiven Prozessmonitoring, bei Prozessanalysen und bei der Definition und Nachverfolgung der Effizienz korrektiver Maßnahmen eingesetzt werden. Dies hätte den Vorteil, dass die Qualität auf kostengünstige Art und Weise weiter verbessert und auf einem konstant hohen Niveau gehalten werden kann.
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Das Mindset bei der PQR-Erstellung ist ein zentraler Bestandteil des Quality 4.0-Ansatzes im Qualitätsmanagement. Als ein objektives Mittel zur Bestimmung und Bewertung des Ist- Stands über Qualitätsmetriken dient er dem Management zur Einschätzung von Produkt- und Prozessqualität und damit verbundener Kosten.
Multivariate Trendanalysen und KI sind interessante neue Ansätze, um das enorme Potenzial des PQRs noch weiter auszuschöpfen.
Abschließend soll noch betont werden, dass bei allen Vorzügen, die eine Optimierung des PQR-Prozesses mit sich bringt, der Fachexperte auch zukünftig die zentrale Rolle bei der Produktqualitätsüberprüfung einnehmen sollte. Innovation sollte alle bei der PQR-Erstellung involvierten Experten unterstützen, Standards setzen und eine verlässliche Basis für die Bewertung schaffen.
Autor:
Dr. Andree Ellert
... ist im Körber-Geschäftsfeld Pharma als Produktmanager Software für die Initiative „Digital Quality“ verantwortlich.
und
Dr. Jürgen Neidhöfer
... ist als Gruppenleiter bei der Takeda GmbH, Betriebstätte Oranienburg verantwortlich für PQR & Trending.
