Reinigung und Desinfektion – risikobasierter vs. willkürlicher Ansatz

Lebenszyklus-Ansatz zur Bestätigung des Desinfektionsmittel- Rotationsprogramms

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verwendung von Desinfektionsmitteln zur Bildung von mikrobiologischen Resistenzen führt¹³. Sutton zieht die Schlussfolgerung, dass "als wahrscheinlichstes Szenarium für die Entwicklung einer resistenten Variante die Exposition einer extrem großen Zahl an Zellen (mehr als 1.000.000 KBE) gegenüber einer geringen Dosis einer toxischen Chemikalie erforderlich ist".¹³ Solche Umstände sollten in einem typischen Reinraum nicht auftreten. Sutton stellt weiter fest, dass "sich das Auftreten von Mutanten, die gegenüber den gebräuchlichen Dosen von Desinfektionsmitteln resistent sind, in Reinräumen nicht gezeigt hat. In der Literatur sind Berichte über die Resistenz gegenüber gebräuchlichen Dosen auf Beschreibungen des Überlebens bestimmter Mikroorganismen in kontaminierten Lösungen beschränkt." Folglich muss die desinfizierende Lösung richtig verdünnt, filtriert und gelagert werden, um eine mikrobiologische Kontaminierung zu vermeiden. Und schließlich sollten die Stabilität offener Behälter (Haltbarkeit nach Anbruch), die mikrobiologische Grundbelastung oder Sterilität (wenn in Klasse A/B oder ISO5 verwendet) während einer vorher festgelegten Verwendungsdauer überwacht werden, um das Nichtvorliegen einer mikrobiologischen Kontamination zu bestätigen¹⁵. Bis heute gibt es keine belastbaren Daten, die die Resistenz von Mikroorganismen gegenüber diesen Chemikalien zeigen¹⁴.

Die Idee hinter einer Desinfektionsmittel- Rotation ist, ein möglichst breites mikrobiologische Spektrum abzudecken. Die Häufigkeit der Rotation des Desinfektionsmittels sollte auf den beim Umgebungsmonitoring im Laufe der Zeit gewonnenen Trendingdaten sowie auf dem Wirksamkeitsprofil des Desinfektionsmittels basieren. Basierend auf diesen Daten kann die lediglich routinemäßige Anwendung eines Sporizids mit nachgewiesener mikrobiologischer Wirksamkeit gegenüber der Flora in den Räumlichkeiten ohne Rotation erfolgen^{14- 16}. Da sporizide Mittel jedoch üblicherweise inhärent eine korrosiver Wirkung aufweisen, werden sie typischerweise nicht für die tägliche Anwendung empfohlen¹⁷. Wenn folglich ein Breitband-Desinfektionsmittel zusammen mit der regelmäßigen Anwendung eines sporiziden Mittels das breitest mögliche mikrobiologische Spektrum abdeckt und wirksam eine mikrobiologische Kontamination verhindert, bringt das Hinzufügen eines weiteren Breitband-Desinfektionsmittels möglicherweise keinerlei Mehrwert. Die Rotation von zwei Desinfektionsmitteln mit demselben mikrobiologischen Wirksamkeitsprofil wäre ein nicht begründbares Verfahren. Die Rotation von zwei Desinfektionsmitteln sollte nur dann angewendet werden, wenn sie zwei verschiedene Wirkungsweisen haben oder bei ähnlichen Wirkungsweisen aufgrund anderer Aspekte der Formulierung zwei verschiedene mikrobiologische Wirksamkeitsprofile aufweisen. Sich ergänzende mikrobiologische Maßnahmen sollten sicherstellen, dass die Alarmgrenzwerte im Monitoring nicht erreicht werden. Ein wirksames Desinfektionsmittel-Rotationsprogramm sollte die folgenden Schritte berücksichtigen^{14, 17, 18}:

1. Routinemäßig angewendete Desinfektionsmittel sollten täglich für die Reinigung und Desinfektion von Ausrüstungsgegenständen verwendet werden, die nicht mit dem Produkt in Berührung kommen, um vegetative Mikroorganismen wirksam abzutöten und Schmutz zu entfernen, während das Risiko für das Personal und die Oberflächen des Reinraums durch diese Mittel minimiert wird. Die Anwendung eines Reinigungsmittels (für den Reinigungsschritt) sollte basierend auf dem Schmutzniveau der Oberflächen des Reinraums und der Zusammensetzung und Wirksamkeit der Desinfektionsmittel festgelegt werden. Ein Tensid in der Zusammensetzung wird beispielsweise die Reinigung und Desinfektion unterstützen.

2. Ein sporizides Mittel sollte regelmäßig angewendet werden, um das Abtöten sporenbildender Bakterien sicherzustellen (z. B. Bacillusarten). Die Anwendungshäufigkeit sollte auf den Ergebnissen der mikrobiologischen Risikoanalyse, der Raumklassifizierungen und den beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten basieren. Es ist darauf hinzuweisen, dass ein sporizides Mittel in einem zugangsbeschränkten Bereich (RABS) oder Isolator (ISO 5 oder Klasse A-Bereich) möglicherweise häufiger angewendet wird, als in einem Bereich, der in der niedrigsten Klasse eingestuft ist. Eine solche Situation ist aufgrund der Raumklassifizierung, der mikrobiologischen Spezifikation und der Sauberkeit der Oberflächen in einem ISO 5 oder Klasse A/B-Bereich, die keinen Kontakt mit dem Produkt haben, gerechtfertigt. Als Folge ist eine Reduzierung von routinemäßig angewendeten Desinfektionsmitteln zulässig.

3. Die Rückstände von Desinfektionsmitteln und von sporiziden Mitteln sollten regelmäßig unter Verwendung von 70%-igem Isopropanol oder Wasser für Injektionszwecke (WFI) abgespült werden. Die Spülhäufigkeit sollte basierend auf einer visuellen und taktilen Prüfung der Oberflächen des Reinraums festgelegt werden. Es gibt bestimmt Fälle, in denen Rückstände zu einem solchen Thema werden, dass ein Reinigungsmittel erforderlich ist (z. B. klebrige, haftende oder rutschige Böden oder Türen). Dann werden die Rückstände des Reinigungsmittels mit WFI abgespült. Es wird darauf hingewiesen, dass das regelmäßige Abspülen in den Reinigungsschritt integriert werden könnte, wenn vor der Desinfektion ein Reinigungsmittel angewendet wird.

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Endotoxin and Pyrogen Testing

Die Anzahl der Desinfektionsmittel, ihre Rotation und die Programmhäufigkeit sollten basierend auf den Ergebnissen der mikrobiologischen Bewertung, den mikrobiologischen Wirksamkeitsprofilen des Desinfektionsmittels und des sporiziden Mittels, der Raumklassifizierung und der Überprüfung der beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten begründet werden. Für eine neue oder vollkommen umgebaute Anlage, für die keine historischen Monitoringdaten vorliegen, sollte die Begründung jedoch auf den Ergebnissen der mikrobiologischen Risikoanalyse, den Wirksamkeitsprofilen der Desinfektionsmittel und der sporiziden Mittel und der Raumklassifizierung basieren.

Das Umgebungskontrollprogramm, einschließlich des Umgebungsmonitoringprogramms, des Reinigungs- und Desinfektionsprogramms, der Qualifizierung und der regelmäßigen erneuten Prüfung der Desinfektionsmittel sollten als Lebenszyklusansatz gesehen werden (Feedbackschleife). Tatsächlich ist die Überprüfung der beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten (siehe Abbildung 1) einer der Hebel, über den das Reinigungs- und Desinfektionsprogramm angepasst und verbessert werden kann. Anhand einer Überprüfung dieser Daten kann auch bestätigt werden, dass das mikrobiologische Wirksamkeitsprofil und das Spektrum des Desinfektionsmittels und des Sporizids angemessen sind. Schließlich muss eine regelmäßige Überprüfung und Analyse der bei dem Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten durchgeführt werden, um:

• zu bestätigen, dass in Bezug auf die vorherige Analyse der beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten keine Zunahme der Abweichungen zu verzeichnen ist.
• das spezifische Wiederauftreten von Trends oder unerwünschten Ereignissen (z. B. wiederholte Abweichungen durch denselben Mikroorganismus oder auf derselben Probenahmeposition) festzustellen.
• worst-case-Mikroorgansimen zu ermitteln.
• die Quelle von Isolaten und Kontaminatsionsfaktoren zu kategorisieren.
• das Fehlen eines vermehrten Auftretens von potenziell problematischen Mikroorganismen oder von als bedenklich eingestuften oder der amtlichen Überprüfung unterliegenden Mikroorganismen wie z. B. Burkholderia cepacia zu bestätigen¹⁸.

Basierend auf Abbildung 1 können Schlussfolgerungen und Maßnahmen nicht nur anhand einer Analyse der beim Umweltmonitoring gewonnenen Daten gezogen bzw. ergriffen werden. Die Schlussfolgerungen und Maßnahmen könnten nur bestätigt werden, wenn sie von einem Audit des Reinigungs- und Desinfektionsverfahrens gestützt werden. Das Ziel des Audits ist der Nachweis, dass das Personal und die Kontrollverfahren in Bezug auf die mikrobiologische Kontamination mit den festgelegten Verfahren übereinstimmen. Mit dem Audit soll darüber hinaus bestätigt werden, dass keine missbräuchlichen Praktiken im Herstellungsbereich angewendet werden. Dazu zählen beispielsweise der Einsatz von Mitteln mit ungeeigneter Wirkungsweise (z. B. die Verwendung von Alkohol gegen sporenbildende Mikroorganismen), suboptimale Konzentrationen, Fehler bei der Verdünnung, Nasskontaktzeiten, die nicht den Qualifizierungsdaten des Desinfektionsmittels entsprechen oder das Vorliegen sichtbarer Rückstände (z. B. Staub), die die Wirksamkeit des Desinfektionsmittels beeinträchtigen. Schließlich kann das Team basierend auf der Analyse der beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten und den Auditergebnissen bestätigen, ob das Reinigungs- und Desinfektionsprogramm angepasst oder verbessert werden sollte, ob ein Desinfektionsmittel oder Sporizid ersetzt oder hinzugefügt werden sollte oder ob die Kontaktzeiten oder Häufigkeiten überprüft werden sollten. Der vorstehend genannte Ansatz entspricht eher einem risikobasierten Lebenszyklusansatz als einem willkürlichen Ansatz.

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Alternative and Rapid Microbiological Methods

Schlussfolgerung

Abhängig von den regulatorischen Vorgaben wird erwartet, dass mindestens ein Desinfektionsmittel verwendet wird, um routinemäßig die Flora vegetativer Bakterien unter Kontrolle zu halten. Die regelmäßige Anwendung eines sporiziden Mittels ist spätestens begründet, wenn die beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten das Vorliegen von sporenbildenden Mikroorganismen bestätigen.

Heute verwenden die meisten (Bio)pharmazeutika herstellenden Unternehmen ein Programm, bei dem in der Routine - z.B. täglich - ein Desinfektionsmittel verwendet wird, welches dann durch die Anwendung eines Sporizids ergänzt wird, um die mikrobiologische Grundbelastung wirkungsvoller zu verringern¹⁴. Schließlich wird die Anwendung eines Desinfektionsmittels zusammen mit einem Sporizid als höherwertig angesehen bzw. eher gefördert, als die Rotation mit mehreren Desinfektionsmitteln^{14, 16}.

Die Grundsätze von Risikoanalyse und -management (Quality Risk Management) sollten in das Life Cycle Management eines Arzneimittels mit einfließen. Das vermindert die Wahrscheinlichkeit einer mikrobiologischen Kontamination und gewährleistet die Produktqualität und -sicherheit und in der Folge die Patientensicherheit. Demnach sollten die Informationen aus dem Monitoring, dem Reinigungs- und dem Desinfektionprogramm in das Quality-Risk-Management (QRM) integriert werden. Das Ziel des Reinigungs- und Desinfektionsprogramms sollte deshalb über die einfache Einhaltung der regulatorischen Vorgaben hinausgehen. Die Desinfektionsmittel-Rotation sowie die Rotationshäufigkeit müssen auf den Ergebnissen der mikrobiologischen Risikobewertung, dem mikrobiologischen Wirksamkeitsprofil des chemischen Mittels, dem regelmäßigen Audit und den beim Umgebungsmonitoring gewonnenen Daten basieren. Schließlich wird Compliance erreicht, wenn das Reinigungs- und Desinfektionsprogramm dazu in der Lage ist, die mikrobiologische Grundbelastung in den Reinräumen zu kontrollieren, so dass sie die aktzeptablen Werte nicht übersteigen.

 

Autor:
Walid El Azab
... ist Technical Services Manager bei STERIS Life Science. Derzeit bietet er technische Unterstützung in Bezug auf Reinigungsmittel, Desinfektionsmittel und Produkte zur Sicherstellung der Sterilität sowie ihrer Anwendung und Validierung an. Walid ist Industrieapotheker und Secretary der Belgium Qualified Person Association.

 

Fußnoten:
¹³ Sutton, S. "Disinfectant Rotation a Microbiologists View" Cleanrooms, 2005, abgerufen am 25. Mai 2017 unter: https://www.cemag.us/article/2005/07/disinfectant-rotation-microbiologists-view
¹⁴ PDA Technical Report Number 70: Fundamentals of Cleaning and Disinfection Programs for Aseptic Manufacturing Facilities (2015)
¹⁵ Europäische Kommission, EU-GMP-Leitfaden für Human- und Tierarzneimittel - Anhang 1 - Herstellung steriler Arzneimittel.
¹⁶ United States Pharmacopeia 38 (USP) <1072> - Disinfectants and Antiseptics. The United States Pharmacopeia Convention/National Formulary, Rockville, MD.
¹⁷ Sartain K.E., Disinfectants rotation, abgerufen am 1. Juli 2017 unter: https://www.cemag.us/article/2005/03/disinfectant-rotation
¹⁸ FDA advises drug manufacturers that Burkholderia cepacia complex poses a contamination risk in non-sterile, water-based drug products, abgerufen am 25. Mai 2017 unter: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm559508.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_ source=govdelivery
¹⁹ Rogers M. and Polarine J., Rinsing Strategy, abgerufen am 25. August 2017 unter: http://www.ivtnetwork.com/article/jim-polarine-and-marc-rogersrinsing-strategy