Selbstinspektionen
Der neue Leitfaden der ECA für GMP-Auditoren
Ein Team aus Fachleuten hat einen neuen ECA-Praxisleitfaden, den "Code of Practice for GMP Auditors", erarbeitet. In dem Leitfaden werden das Feedback von GMP-Inspektoren, der pharmazeutischen Industrie und Lieferanten sowie praktische Erfahrungen aus realen Projekten berücksichtigt.
Im Laufe der Einrichtung der neuen ECA-Arbeitsgruppe und auf ihrem Weg zur GMP-Auditor Association wurde offensichtlich, dass die ECA einen Leitfaden für ihre Mitglieder erstellen wollte. Die Gruppe entschied bereits früh, dass sie zuerst den Schwerpunkt auf die wichtigsten Kapitel legen würde, statt auf die Fertigstellung eines vollständiger Leitfadens zu warten. Auf diese Weise konnte die Gruppe die Zeit bis zur Lieferung verkürzen und hat zudem die Möglichkeit, Feedback einzuholen und den Inhalt des Leitfadens zu verbessern. Die ersten Fassungen der Kapitel unterscheiden sich in Format und Stil, da verschiedene Teams aus Freiwilligen mit der Erstellung der Kapitel befasst waren. In Zukunft wird die Gruppe an einer weiteren Standardisierung arbeiten und zusätzliche Kapitel hinzufügen. Mitglieder der neuen GMP-Auditor Association erhalten freien Zugang zur Online-Fassung und die Teilnehmenden dieses GMP-Auditor Forums werden auch einen Ausdruck der ersten Fassung erhalten.
Nachstehend sehen Sie einen Auszug aus dem Leitfaden, nämlich das Kapitel über die Selbstinspektion, das von Dr. Felix Kern geschrieben wurde:
1. Hintergrund
Selbstinspektionen sind unabhängige, objektive Bestätigungen und Beratungstätigkeiten, die entwickelt wurden, um den Mehrwert steigern und die Abläufe eines Unternehmens zu verbessern. Selbstinspektionen sind nicht nur verpflichtend (EU-GMP Leitfaden, Kapitel 9), sondern die Ergebnisse und Beobachtungen im Rahmen von Selbstinspektionen bieten auch Nachweise für die Wirksamkeit des bestehenden Qualitätssystems. Die Selbstinspektion ist ein Instrument zur Bewertung und fortlaufenden Verbesserung der Geeignetheit und des Zustands der Systeme, Prozesse, Ausrüstung und Räumlichkeiten.
Selbstinspektionen weisen jedoch ihre eigenen Merkmale auf und bedürfen einer besonderen Planung, Durchführung und Nachverfolgung. Sie sind integraler Bestandteil des GMP- und des Qualitätssystems eines Standorts, an dem Arzneimittel hergestellt und geprüft werden.
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2. Regulatorische Anforderungen
Die Vorschriften der USA und der EU hinsichtlich Selbstinspektionen und interner Audits unterscheiden sich etwas. Würden Sie beispielsweise ihr Protokoll über ein internes Audit löschen, nachdem der CAPA-Plan abgeschlossen wurde, würden Sie die FDA-Vorschriften einhalten, aber nicht die Bestimmungen in der EU. Es ist wichtig, sich zu vergegenwärtigen, dass die US-amerikanischen cGMP-Vorschriften (21 CFR Teile 210 und 211) im Gegensatz zum EU-GMP Leitfaden nicht ausdrücklich die Anforderung beschreiben, ein internes Qualitätssicherungsaudit durchzuführen und die Protokolle aufzubewahren. Außer in den amerikanischen und den europäischen Vorschriften können in den Anforderungen der WHO und in den PIC/S-Leitlinien weitere Informationen zur Selbstinspektion gefunden werden.
Gemäß Kapitel 9 des EU-GMP Leitfadens sollten Selbstinspektionen durchgeführt werden, um die Anwendung und Beachtung der Regeln der Guten Herstellungspraxis zu überwachen. Der Umfang solcher Audits umfasst alle GMP-Bereiche. Dies ist einem externen Audit eines Fremdherstellers oder eines Lieferanten sehr ähnlich. Es sind jedoch einige spezielle Aspekte zu beachten. Der Auditor kann ein Mitglied des auditierten Teams sein, es besteht jedoch auch die Möglichkeit, dass ein solches Audit von einem externen Auditor durchgeführt wird, der nicht Teil des Teams ist.
3. Organisation
3.1. Planungsphase
Selbstinspektionen sollten vorher festgelegt und in einem Inspektionsprogramm geplant werden. Für die Vorbereitung sollte das Unternehmen vorher den Gesamtablauf festlegen, wobei die Schlüsselaspekte erst bei der Durchführung der Selbstinspektion genau beschrieben werden sollten. Es kann eine vorher erstellte Checkliste (Fragebogen) verwendet werden, die es den Auditoren ermöglicht, geeignete Fragen zu den entsprechenden betrieblichen Verfahren zu stellen (siehe Kapitel). Eine förmliche Zustimmung als Abschluss jeder Selbstinspektion zeigt das Engagement des Managements.
In der Planungsphase sollten die Bereiche, die Gegenstand der Selbstinspektion sind, genau festgelegt werden:
- Das Inspektionsteam wird ernannt (siehe 4).
- Die abzudeckenden Themen werden festgelegt.
- Eine mögliche und dedizierte Checkliste wird erstellt.
- Die betroffenen Abteilungen und Personen werden informiert.
Die abzudeckenden Bereiche und das Ausmaß ihrer Abdeckung können abhängen von:
- der Größe des Unternehmens,
- der Anzahl der verschiedenen Produkte und Prozesse,
- Änderungen in der Organisation,
- Änderungen der Prozesse.
3.2. Durchführungsphase
Eine von der standortbezogenen Qualitätseinheit (Site Quality Unit Function) durchgeführte Selbstinspektion stellt eine wichtige Möglichkeit für die Überprüfung dar, ob das Qualitätsmanagementsystem erfolgreich umgesetzt wurde:
- a) bestehend (in place) - alle Vorgänge und Tätigkeiten mit GMP-Bezug werden in einer kontrollierten Dokumentation beschrieben und
- b) in Verwendung (in use) - alle Vorgänge und Tätigkeiten mit GMP-Bezug werden tatsächlich gemäß dem Inhalt und der Beschreibung in der entsprechenden kontrollierten Dokumentation durchgeführt.
Der Status des auditierten Bereiches wird entsprechend protokolliert.
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3.3. Abschlussphase
Während der Selbstinspektion festgestellte Mängel werden gemeldet, wie es in dem Verfahren festgelegt ist. Bei dieser Sitzung können auch alle Änderungen der Empfehlungen besprochen werden. Werden möglicherweise kritische Verstöße festgestellt, muss das Management unverzüglich informiert werden, und es müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
3.4. Formales Protokoll
Es sollte ein schriftliches Protokoll erstellt und den auditierten Stellen vorgelegt werden. Dieses sollte eine Liste mit den festgestellten Mängeln und den erwarteten Fristen für den CAPA Plan enthalten.
3.5. Phase der Nachverfolgung
Es wird erwartet, dass die Stelle, bei der die Selbstinspektion durchgeführt wurde, einen CAPA-Plan erstellt, um die in dem Protokoll niedergelegten Probleme anzugehen und Maßnahmen festzulegen. Das Team, das die Selbstinspektion durchgeführt hat, sollte den CAPA-Plan überprüfen und anhand der Art der festgestellten Mängel festlegen, ob eine spezielle Inspektion zur Nachverfolgung erforderlich ist.
Die auditierte Stelle ist für die Nachverfolgung der Mängel verantwortlich. Bei der Reaktion auf die Ergebnisse sollte ein formales Verfahren befolgt werden, das aus Folgendem besteht:
- Ursachenanalyse
- Analyse der Auswirkungen
- Vorbeugemaßnahmen
- Korrekturmaßnahmen
- Überprüfung der Wirksamkeit und Zeitplan hinsichtlich der Ziele
Die jeweilige Qualitätseinheit sollte diese Informationen über prüfen und ihnen zustimmen oder einen alternativen Ansatz aufzeigen. Die Qualitätseinheit unterstützt die auditierten Stellen bei der Erledigung der Aufgaben und der festgelegten Maßnahmen, um ein wirksames Verfahren sicherzustellen, das die GMP-Anforderungen erfüllt.
Die Ergebnisse, die festgelegten Maßnahmen sowie die Nachverfolgung sollten regelmäßig von der geschäftsführenden Ebene überprüft werden. Die Aufgabe der Qualitätseinheit ist es, sicherzustellen, dass Korrekturmaßnahmen ergriffen werden, um ein zukünftiges Auftreten zu verhindern. Hierfür sollten bestimmte Themen vermerkt werden, und es muss regelmäßig eine rückblickende Überprüfung aller Auswirkungen durchgeführt werden. Die entsprechende Management-Review-Tätigkeit sollte jeweils den pünktlichen Abschluss der Selbstinspektionen, die zeitgerechte Bereitstellung des Protokolls sowie die fristgerechte Beendigung der CAPAs prüfen.
3.6. Häufigkeit
Im GMP Leitfaden wird nicht angegeben, wie oft Selbstinspektionen durchgeführt werden sollten. In Kapitel 9 des EU-GMP Leitfadens wird niedergelegt, dass sie "in regelmäßigen Abständen nach einem in voraus festgelegten Programm überprüft werden [sollten], um ihre Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Qualitätssicherung festzustellen". Es ist wichtig, dass die Verfahren einem im Voraus festgelegten Zeitplan folgen und dass die Häufigkeit gemäß einem risikobasierten Ansatz bestimmt wird. Dann sollte abhängig von den Produkten und Prozessen ein angemessener Zeitraum gewählt werden.
4. Inspektionsteam
Ein Inspektionsteam kann bei einer Selbstinspektion mehr Rollen haben als bei einem externen Audit: es kann Auditor, aber auch Berater sein. Es wird eine offene Kommunikation zwischen dem Auditor und der auditierten Stelle empfohlen. Um sicherzustellen, dass die Mitglieder des Teams nicht ihre eigenen Verantwortungsbereiche und ihre eigene Arbeit auditieren, ist es wichtig, jedes Team sorgfältig so zusammenzustellen, dass es unabhängig ist.
Das bedeutet, dass das Team als Auditor die Planung und Durchführung des Audits sowie die Protokollierung auf neutrale und direkte Weise umsetzt. Das Team sollte Dinge feststellen, die den GMP-Vorschriften nicht entsprechen oder die zu einem Verstoß führen könnten. Andererseits kann das Team den Managern und den in dem auditierten Bereich Tätigen auch Ratschläge erteilen. Diese Unterstützung, die wenn möglich stets bei der Lösung von Problemen gewährt wird, sollte im Allgemeinen unabhängig von der Rolle als Auditor erfolgen. Sie kann aber während und nach der Selbstinspektion erforderlich sein, um notwendige Maßnahmen zu erörtern, die zur Verbesserung des Systems durchgeführt werden sollten. Zu diesem Zweck muss sich das Auditteam an den Erwartungen des Managements ausrichten, und es muss so unabhängig wie möglich sein.
Selbstinspektionen können von hierfür beauftragten Angestellten aus anderen Abteilungen durchgeführt werden, die über angemessene Kenntnisse und Erfahrungen verfügen, um als Auditoren infrage zu kommen. Im Allgemeinen ist die Qualitätseinheit des auditierten Bereichs für die Planung und Durchführung verantwortlich. Je nach der Größe des Unternehmens können beauftragte Arbeitsbereiche der Qualitätseinheit für externe Audits und Selbstinspektionen zuständig sein. Die Qualitätseinheit kann Gegenstand von Inspektionen sein, die von anderen Abteilungen oder anderen Qualitätseinheiten desselben Unternehmens oder von externen Auditoren durchgeführt werden. Bei Selbstinspektionen können auch Angestellte anderer Abteilungen eingebunden werden, so kann beispielsweise die Herstellungsleitung bei der Selbstinspektion der Qualitätskontrolllaboratorien einbezogen werden, und umgekehrt kann die Leitung der Qualitätseinheit Teil des Teams für die Selbstinspektion der Herstellungsbereiche sein.
Eine Selbstinspektion kann auch durch externe Fachleute durchgeführt werden. In diesem Fall ist eine ausreichende Objektivität gewährleistet.
5. In den Umfang der Selbstinspektion fallende Themen und Bereiche
Alle Bereiche, die in den Geltungsbereich der GMP-Vorschriften fallen, können sich potenziell auf die Qualität eines Produktes auswirken. Folgendes sollte beispielsweise im Umfang von Selbstinspektionen enthalten sein: Wartung von Gebäuden und Anlagen, Kalibrierungssysteme, Rohstoffe, Verpackungsmaterialien, Zwischenprodukte und Endprodukte, Validierungsund Qualifizierungsprogramme, Dokumentationssysteme, Reinigungs- und Hygienesysteme, Datenintegrität, Änderungskontrolle, Abweichungen und CAPA-Systeme sowie Herstellungs- und Qualitätskontrollbereiche.
Das kann beispielsweise Folgendes umfassen:
- Prozess der Chargenfreigabe
- Schulungsprogramme
- Qualifizierungs- und Validierungssystem
- Dokumentenmanagement und Dokumentenkontrolle
- Anlagen und Ausrüstung
- Laborsysteme
- Verpackung und Etikettierung
- Produktions- und Materialkontrollsystem
Die bei der Selbstinspektion durchgeführten Kontrollen sollten nicht auf die Überprüfung des derzeitigen GMP-Ansatzes des Unternehmens und der Prozesse beschränkt sein, sondern sie sollten auch eine Nachverfolgung der Beobachtungen sowie der Maßnahmen umfassen, die in vorherigen Selbstinspektionen festgelegt wurden.
Es ist auch wichtig, in den Umfang der Selbstinspektion eine Überprüfung der Prozesse aufzunehmen, die für die Integrierung regulatorischer und gesetzlicher Entwicklungen verwendet werden, sowie Änderungen der pharmazeutischen Qualität und des Herstellungssystems und die Berücksichtigung der jüngsten Technologien. Dies umfasst eine Ermittlung und Auflistung aller relevanten Änderungen in einem frühen Stadium sowie die Umsetzung auf eine angemessene Weise.
Darüber hinaus sollte die Funktion und Leistung der Qualitätseinheit überprüft werden. Dies kann eine Bewertung ihrer Qualitätsübersicht umfassen.
6. Inspektionen durch Behörden und Selbstinspektionen
Selbstinspektionen sind auch ein perfektes Instrument, um ein Unternehmen auf Inspektionen durch die Behörden vorzubereiten.
Die Behörden prüfen eventuell auch das System/Programm der Selbstinspektionen hinsichtlich seiner Einhaltung der Vorschriften (z. B. EU-GMP). Es könnte geprüft werden, ob ein Plan für die Selbstinspektion vorliegt und ob die Selbstinspektionen gemäß dem Plan durchgeführt werden.
Die Dokumentation des Selbstinspektionssystems sollte dergestalt organisiert werden, dass Unterlagen vorliegen, die bestätigen, dass die Selbstinspektionen durchgeführt wurden, z. B. über eine Genehmigungsseite oder den Zeitplan, und dass es Unterlagen im Zusammenhang mit dem Ergebnis der Selbstinspektion gibt, z. B. das Protokoll oder den CAPA-Plan.
Über den Autor:
Dr. Felix Kern
... ist Pharmazeut und Leiter der Produktion bei der Merck KGaA in Darmstadt.
