Sicherer Umgang mit hochaktiven Wirkstoffen
Seit vielen Jahren nimmt die Zahl der hochwirksamen pharmazeutischen Wirkstoffe (HPAPI) in Formulierung und Verabreichung zu. Zwei Hauptgründe für dieses Phänomen sind die erfolgreiche Entwicklung neuer Krebstherapien und die weltweit wachsende Zahl von Frauen, die die Antibabypille verwenden.
Gleichzeitig legen immer mehr Länder einen stärkeren Schwerpunkt auf den Gesundheitsschutz der Mitarbeiter. Bei der Marktzulassung gelten die Gesetze des Landes, in dem ein pharmazeutisches Produkt verkauft werden soll; bei Gesundheit und Sicherheit bestimmt jedoch der Standort der Fabrik, welche Regeln und Gesetze eingehalten werden müssen. Und trotz einer globalen Charakters Arzneimittelherstellung sind viele multinationale Unternehmen nicht bereit, mit "Übersee"- Unternehmen zusammenzuarbeiten, wenn das Schutzniveau, das der lokalen Belegschaft geboten wird, niedriger ist als das am eigenen Standort.
Die meisten westlichen Länder sowie eine wachsende Zahl von Schwellenländern haben Gesetze erlassen, die Arbeitgebern die volle Verantwortung für den Gesundheitsschutz ihrer Mitarbeiter übertragen. In den meisten Fällen ist auch festgelegt, welche Maßnahmen zum Schutz des Personals und der Produkte ergriffen werden sollen: So werden in den meisten Fällen Schutzanzüge und andere persönliche Schutzausrüstungen (PSA) nur als letztes Mittel angesehen. Abgesehen von den gesetzlichen Verpflichtungen ist die Schutzleistung dieser PSA sehr begrenzt.
Containment nach dem Stand der Technik bietet eine [physische] Barriere, die Wirkstoffe bzw. hochaktive Substanzen vom Herstellpersonal trennt. Dieses Konzept ist wohlbekannt und hat seine Wurzeln in der aseptischen Herstellung von sterilen Darreichungsformen. Obwohl ein Schlüsselaspekt darin besteht, Mikroorganismen und Fremdpartikel vom Produkt fernzuhalten, liegt der Hauptschwerpunkt des Containments auf dem Schutz des Bedienpersonals vor der Exposition gegenüber dem Wirkstoff.
Selbst in so genannten "geschlossenen Anlagen" besteht immer ein gewisses Risiko der Exposition. "Wenn Sie 0 Exposition finden, ist Ihre Analysenmethode nicht genau genug", bemerkte Dr. Andreas Flückiger [ehemals Leiter der Arbeitsmedizin der Roche-Gruppe] im Rahmen seines Vortrags beim Pharma- Congress 2023 in Wiesbaden. Eine Analogie, die auch für die Reinigung von Anlagen in Mehrproduktbetrieben gilt. Egal, wie viel Mühe wir uns bei der Reinigung der Anlagen geben, wir werden immer Spuren des zuvor hergestellten Produkts finden. Falls nicht, haben wir nicht genau genug gemessen bzw. die Methode ist nicht sensitiv genug.
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Daher müssen wir wissen, wie hoch die tägliche Exposition des Bedieners oder die zulässige tägliche Aufnahme (Acceptable Daily Intake, ADI) sein darf. Die annehmbare tägliche Exposition (Acceptable Daily Exposure, ADE) ist der zulässigen täglichen Exposition (Permitted Daily Exposure, PDE) sehr ähnlich, einem kürzlich von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingeführten Grenzwert für die Reinigungsvalidierung. Der Hauptunterschied besteht darin, dass der zweite Punkt (PDE) darauf abzielt, eine Überexposition von Patienten aufgrund von Kreuzkontaminationen infolge unzureichender Reinigung zu verhindern, während das ADI/ADE-Konzept auf die Sicherheit des Bedienpersonals abzielt. Die ADI-Werte reichen von Submikrogramm-Werten bis zu mehreren Milligramm pro Tag. Zum Vergleich: Das Gewicht eines Fingerabdrucks beträgt etwa 10 Mikrogramm. Neben dem stoffspezifischen ADI-Wert müssen auch die Häufigkeit der Anwendung und die Verdünnung des Wirkstoffs in der Formulierung (Arzneimittelzubereitung) berücksichtigt werden, um das erforderliche Schutzniveau zu bestimmen.
Technologische Lösungen
Die Reinigung der Anlagen und, insbesondere bei der Herstellung fester Dosierungen, der Transfer von Pulvern sind die kritischsten Schritte. Der derzeitige Standard für den Pulvertransfer ist die Verwendung von geteilten Absperrklappen (Splitt Butterfly Valves), die von mehreren Anbietern sowohl in Edelstahl- als auch in Einwegversionen erhältlich sind. Die Containment- Leistung dieser Systeme wird nach der Installation gemäß dem SMEPAC-Protokoll geprüft - einer ISPE-Richtlinie, die weithin als Goldstandard anerkannt ist. Mikronisierte Laktose wird dabei üblicherweise als Surrogat-Testmaterial verwendet. Statt eines hochaktiven Wirkstoffs wird also das Austreten des Surrogats gemessen.
Art und Position der Messgeräte sind dabei ebenso festgelegt wie die Testumgebung und die zu verwendenden Analysemethoden. Erst nachdem diese Tests bestätigt haben, dass ein sicheres Expositions- bzw. das geforderte Containment-Niveau erreicht werden, kann das System für den sicheren Umgang mit HPAPIs eingesetzt werden.
Ein oft wiederholter Kritikpunkt an diesen Tests ist jedoch, dass sie nur die Leistung im Ist-Zustand bestätigen. Selbst wenn sie alle zwei Jahre überprüft werden, stellt jede dazwischen verarbeitete Charge ein potenzielles Risiko für die Mitarbeiter dar, da z.B. die Dichtungen innerhalb des Containments altern; es besteht die Gefahr einer mechanischen Beschädigung oder dass jemand einfach vergisst, eine Dichtung richtig anzubringen. Insofern könnte ein SMEPAC-Test mit einem Media Fill in der Sterilherstellung verglichen werden: essentiell wichtig für eine Gesamtüberprüfung, aber nicht ausreichend für eine zeitnahe Bewertung der Läufe, die zwischen den Bewertungen stattfanden.
Es wurde versucht, diese Bedenken auszuräumen, indem man die Bediener eine mobile Version eines modifizierten SMEPAC-Tests tragen ließ, aber diese sind teuer, für den täglichen Gebrauch unbequem und liefern vor allem erst einige Tage später ein Ergebnis, was im Falle eines ernsthaften Containmentbruchs viel zu spät wäre.
Eine alternative Idee war, Lichtstreuungsgeräte in der Nähe der Absperrklappen und/oder in anderen kritischen Bereichen zu platzieren. Das Problem hierbei war jedoch, dass es zu Fehlalarmen kommen konnte, da oft schon die Bewegung des Bedienpersonals ausreichte, um genügend Staub in der Luft zu erzeugen, um einen Alarm auszulösen.
Überwachung der Atmosphäre
GEA Pharma & Healthcare und Pallas haben gemeinsam den Digital Canary (digitalen Kanarienvogel) entwickelt, um den Gesundheitsschutz von Mitarbeitern zu gewährleisten. Basierend auf dem Konzept von Bergleuten, die einen Kanarienvogel mit unter Tage nahmen, ist dieses Äquivalent des 21. Jahrhunderts ein kontinuierliches Echtzeit-Überwachungssystem, das entwickelt wurde, um Produktlecks aus geschlossenen pharmazeutischen Produktionslinien zu erkennen und die Notwendigkeit einer routinemäßigen Gesundheitsüberwachung am Arbeitsplatz zu beseitigen.
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Der patentierte "Canary" besteht aus einem auf einem Aerosolspektrometer basierenden Sensor, der einen konstanten Messwert (im Vergleich zu einer Basislinie) für jede Staubbelastung am Probenahmepunkt liefert. Die Informationen werden an ein Kontrollsystem weitergeleitet, das einen Alarm auslöst, wenn die Daten außerhalb der Vorgaben liegen.
Auf die bisher verfügbaren Ergebnisse und Erfahrungen mit dem System ging Dr. Flückiger im Rahmen seines Vortrags ebenfalls ein. So ist das System nicht ohne weiteres für alle denkbaren Produkte bzw. Produktstäube einsetzbar. Je nach Produkteigenschaften wie Porosität und Partikelgröße können produktspezifische Korrekturfaktoren erforderlich sein, die vorab zu bestimmen sind. Ein Vorteil des verwendeten Sensors ist, dass dieser auch Partikel bis zu einer Größe von 100 ?m messen kann. Laut Dr. Flückiger sind diese ‚großen' Partikel für Containment-Messung besonders relevant, da sie die Masse in die Atemwege tragen. Viele kleinere Partikel werden außerdem einfach wieder ausgeatmet. Zur Containment-Messung in einem realen Umfeld mit einem echten, hochaktiven API ist es noch nicht gekommen. Aber die die Werte, die mittels SMEPAC Messungen anhand von Surrogaten ermittelt werden, sind ja auch generisch, schloss Dr. Flückiger.
Über die Autoren:
Dr. Harald Stahl
... ist bei GEA als Head of Application & Strategy Management für Bewertung und Integration neuer Technologien verantwortlich.
Dr. Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG tätig und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.
