Valsartan-Skandal
Zwischen 2012 und 2018 wurden weltweit mehrere blutdrucksenkende Arzneimittel aus der Gruppe der Sartane verbraucht, die eine als potenziell krebserregend eingestufte Verunreinigung, Nitrosamine, enthalten1.
Um die Fakten kurz zusammenzufassen:
Im Jahr 2012 änderte ein chinesisches Unternehmen die Synthese des pharmazeutischen Wirkstoffs (API) Valsartan. Diese
Änderung führte zur Bildung von Nitrosaminen, die als Verunreinigung im endgültigen Wirkstoff und folglich im Arzneimittel verblieben.
Diese Verunreinigung wurde 2018 mehr oder weniger zufällig entdeckt. Das Bundesgesundheitsamt (BfArM) wurde von einer staatlichen Überwachungsbehörde eines anderen Landes darüber informiert, dass in dem vom chinesischen Wirkstoffhersteller "ZHP Co LTD" produzierten Wirkstoff Valsartan die Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin entdeckt wurde. Die Meldung stützt sich auf die Prüfergebnisse des Wirkstoffherstellers, die im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aus Spanien durchgeführt wurden. (BfArM zu "Valsartan; Fragen und Antworten zu den Hintergründen").
Dies war der Grund dafür, dass solche Verunreinigungen in einem Generikum auftauchten, aber nicht der Grund dafür, dass sie jahrelang nicht entdeckt wurden. Beide Arten von Wirkstoffen, vor und nach der Änderung der Synthese, entsprachen den Vorschriften. Beide erfüllten die Anforderungen der damals geltenden Ph.Eur.-Monographie. Nach der Änderung wurde ein neues CEP ausgestellt. Zwischen 2012 und 2018 wurden Tausende von API CoAs und Chargenzertifikate nach Anhang 16 ausgestellt, die die GMP-Konformität der Produkte bestätigten. Der chinesische Hersteller hätte mit dem 2012 angewandten Syntheseweg von vorne beginnen können.
Die Anforderungen für Verunreinigungen gemäß der Ph.Eur. Allgemeine Monographie "Substances for pharmaceutical use", Nr. 2034 sind:
Verwandte Substanzen
Sofern nicht anders angegeben oder begründet und genehmigt, sind organische Verunreinigungen in Wirkstoffen offenzulegen, wenn möglich zu identifizieren und wie angegeben zu kennzeichnen ...
... Identifizierungsschwelle (für den menschlichen Gebrauch) > 0,1%.
Das heißt, wenn der Gehalt an Verunreinigungen weniger als 1 % beträgt, muss er nicht identifiziert werden. Wie das funktioniert, wurde zum Beispiel 2019 deutlich in einer Fortbildungsveranstaltung des European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) erklärt:
Verunreinigungskontrolle im Europäischen Arzneibuch; "Das Europäische Arzneibuch" 10.-11. September 2019, Iselin, New Jersey, USA.
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Vergessen werden darf aber nicht, dass gemäß Option 2 die zu detektierenden und zu bewertenden Substanzen (%-Gehalt) ein ähnliches Verhalten gegenüber dem Detektionssystem zeigen müssen. Die Reaktions-Faktoren sollten identisch sein.
Nur unter dieser Voraussetzung kann davon ausgegangen werden, dass ein bestimmter Wert einer Peakfläche einer w/w-Konzentration entspricht. Liegt also der %-Wert unter 0,1 %, sind die Anforderungen erfüllt. Es bleibt aber eine Unsicherheit über die Kritikalität der (nicht identifizierten) Verunreinigung und den tatsächlichen Gehalt.
Dies könnte erklären, warum die Nitrosaminkontamination unentdeckt blieb, als die Synthese des Wirkstoffs geändert wurde.
Wer kann garantieren, dass sich ein ähnlicher Fall wie der so genannte Valsartan-Skandal nicht wiederholen wird?
Andererseits ist eine Änderung des Herstellungsverfahrens von Inhaltsstoffen, Bulkmaterial oder Endprodukt nichts Ungewöhnliches. Das Änderungskontrollverfahren (Change Control, CC) ist eines der wichtigsten Kapitel im pharmazeutischen Qualitätsmanagementsystem eines Zulassungsinhabers (Marketing Authorisation Holder, MAH der aber auch der Inhaber einer Herstellungserlaubnis sein kann, wie im folgenden hypothetischen Beispiel dargestellt).
Wurde in diesem Fall die Änderung der Wirkstoffsynthese gründlich und korrekt und in Übereinstimmung mit der CC-Politik und allen anderen Vorschriften und Leitlinien durchgeführt, die die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität der vermarkteten Arzneimittel gewährleisten sollen? Mit anderen Worten: Gab es zwischen 2012 und 2018 keine Hinweise oder Anhaltspunkte, die eine weitere Untersuchung nahegelegt hätten?
Um diese Frage zu beantworten, muss man alle Schritte der Lieferkette im Detail analysieren.
Heutzutage können die Lieferketten recht kompliziert sein und dabei mehr als eine verantwortliche Partei beziehungsweise Person (QP) involviert sein.
Ein Beispiel: Ein EU-Zulassungsinhaber und Händler von Valsartan-Tabletten importiert den Wirkstoff eines chinesischen Produzenten. Der Zulassungsinhaber liefert den Wirkstoff an einen Lohnhersteller (CMO), Inhaber einer Herstellungserlaubnis in der EU, der das Endprodukt herstellt und die QP-Zertifizierung für jede Charge des Endproduktes - das fertige Arzneimittel - gemäß Anhang 16 ausstellt.
Flussdiagramm Lieferkette Beispiel
*) MAH besitzt eine Herstellungserlaubnis, die auf die Zertifizierung/Freigabe von Fertigarzneimitteln beschränkt ist
Im Fall von Valsartan geht es vor allem um die Lieferung und die Qualität des Wirkstoffs, so dass die folgenden Fragen eindeutig beantwortet werden müssen:
- Wurde das chinesische Unternehmen von oder im Namen des Zulassungsinhabers (MAH)/ Herstellungserlaubnis-Inhabers (MIAH) ordnungsgemäß qualifiziert?
Prüfung des Auditberichts und der Frage, ob das QS-System und die SOPs zur Änderungskontrolle (Change Control, CC) vorhanden sind und ordnungsgemäß umgesetzt werden. - Wurde das chinesische Unternehmen routinemäßig von oder im Auftrag des MAH/MIAH auditiert? 2
Überprüfung der Erklärungen der QP ("Erklärung über die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis bei der Produktion von Wirkstoffen"), Überprüfung der Auditberichte; Häufigkeit, Feststellungen, CAPA-Pläne und nicht zuletzt die wichtigsten Änderungen seit dem letzten Audit. - Wie ist der MAH nach der Änderung im Jahr 2012 mit dem neuen CEP umgegangen? Wurde das Dokument bewertet oder einfach abgelegt?
Der Informationsfluss im Unternehmen - Regulatory Affairs, QA, QP - und der Abschluss des Prozesses ist zu überprüfen. - Sind alle relevanten QP declarations ordnungsgemäß dokumentiert und von der QP des MAH/MIAH unterzeichnet? Überprüfung der Auditaufzeichnungen und Sicherstellung, dass sie rechtzeitig durchgeführt wurden und dass das Änderungskontrollverfahren berücksichtigt wurde, insbesondere beim ersten Audit nach 2012.
- Sind die Produktqualitätsberichte (Product Quality Review, PQR) für die Zeiträume 2011, 2012 und 2013 ordnungsgemäß unterzeichnet und verfügbar?
Überprüfung gemäß "EudraLex Volume 4 EU Guidelines on GMP Chapter 1"; solche Überprüfungen sollten in der Regel jährlich durchgeführt und dokumentiert werden, wobei frühere Bewertungen zu berücksichtigen sind, und sollten mindestens Folgendes umfassen:
Absatz(i)
Eine Überprüfung der Ausgangsstoffe, einschließlich der in dem Produkt verwendeten Verpackungsmaterialien, insbesondere derjenigen aus neuen Quellen. Eine Überprüfung der Rückverfolgbarkeit der Lieferkette von Wirkstoffen und etwaige Änderungen an den Verfahren oder Analyseme thoden sind ebenfalls relevant.
Andere Aspekte wie die laufenden Stabilitätsdaten (ongoing) hätten auch einen Hinweis auf Unterschiede zwischen den beiden Qualitätseigenschaften des Arzneimittels geben können, nämlich das Verunreinigungsprofil in den HPLC-Chromatogrammen, was bei jeder Stabilitätsprüfung beachtet werden sollte.
Eine einzige analytische Studie war effektiver als eine sechsjährige Lieferantenüberwachung/Bewertung.
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Das Ergebnis einer solchen Studie an einem realen Fall sollte zeigen, ob der GMP-Rahmen so umfassend ist, dass keine neue Leitlinie entwickelt werden muss. Wenn dies der Fall ist, muss darauf geachtet werden, wie, wo und unter welcher QP-Verantwortung die betreffende(n) Regel(n) nicht korrekt angewendet wurde. Auf diese Thematik wird im Teil 2 eingegangen.
Im Januar 2022 veröffentlichte das EDQM jedoch ein öffentliches Dokument (PA/PH/CEP (21) 57) mit dem Titel "CEP ... Verantwortung der CEP-Inhaber gegenüber ihren Kunden" und am 08. März 2023 das Supplement 11.2 zum Europäischen Arzneibuch. In dieser Ergänzungsausgabe sind mehrere (24) aktualisierte Monographien aufgeführt, die am 01. Juli 2023 in Kraft treten sollten.
Aber warum nicht parallel dazu die experimentellen Kontrollen intensivieren? Es war nicht so schwierig, ein paar ppm Nitrosamine zu identifizieren (Grenzwerttest Ph.Eur. 11.0 01/2022:20542; 30pp2. Es ist relativ einfach, die Analyse von Verunreinigungen bei 0,1 % Peakfläche einzustellen und = 0,05 % (500 ppm) außer Acht zu lassen und sich nicht weiter darum zu kümmern. Das Analyseverfahren kann verbessert werden, wenn der Verunreinigungsgrad niedrig ist. Zum Beispiel kann die Empfindlichkeit der HPLC-Methode verbessert werden, auch in Kombination mit anderen Methoden wie MS und MS/MS, Verbesserung der präparativen HPLC usw. Es kann aber auch durch die Optimierung der Probenvorbereitung verbessert werden, die sich auf die Verunreinigungen und nicht nur auf die Hauptsubstanz konzentrieren sollte, eventuell durch Probenahme in früheren Syntheseschritten. Falls erforderlich, sollten die Versuche unter veränderten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, um die Ausbeute an Verunreinigungen zu erhöhen. Solche experimentellen Ansätze sollten bei der Beantragung eines CEP vorgelegt werden, was beim Valsartan-Skandal wahrscheinlich nicht der Fall war. ICH Q3A (R2) (letzte Aktualisierung 2006) bezieht sich auf "Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln". Wenn die chemische Synthese eines bereits zugelassenen Wirkstoffs geändert wird, ist es nur logisch, diese Richtlinie erneut zu befolgen.
Abschließend noch ein Hinweis, der im Mai 2023 in einem GMP-Newsletter veröffentlicht wurde ("Was versteht die FDA eigentlich unter CGMP?"):
Die FDA betont, dass CGMP Mindestanforderungen beschreibt. Moderne, umfassende Qualitätssysteme und Risikomanagementkonzepte können über diese Mindestanforderungen auch hinausgehen.
Über den Autor:
Dr. Jaime Guardiola
... ist Inhaber von DocJaGuar Consulting und verfügt über mehr als 40 Jahre Industrieerfahrung in den Bereichen Produktion, Entwicklung, Zulassungsfragen, Qualitätskontrolle und Qualitätsmanagement.
Fußnoten:
1 Anmerkung: Es wurde darauf geachtet, die Kritikalität der Verunreinigungen anzugeben. Die Nitrosamine werden meist als "potenziell" krebserregend eingestuft. Bei einigen Tieren wurde Karzinogenität nachgewiesen, aber die verfügbaren Daten scheinen nicht auszureichen, um sie als "krebserregend" für den Menschen einzustufen.
2 Hinweis: Es ist gängige Praxis, Tätigkeiten wie die Durchführung von Audits auszulagern. Natürlich muss dies in Übereinstimmung mit den Regeln der guten Auftragsfertigung geschehen. In solchen Fällen ist es üblich, eine dritte Prüfstelle zu beauftragen. Dabei handelt es sich um einen Lieferanten, der wie alle anderen, z. B. Labor, Schädlingsbekämpfungsdienst, Hersteller von Primärverpackungsmaterial usw. vom Auftraggeber (MAH) qualifiziert und auditiert werden muss.
