Warning Letter Report
Die Analyse der Warning Letters des Fiskaljahres 2016 bietet in mehrfacher Hinsicht eine Überraschung. Zum einen ist mit insgesamt 83 Warning Letters die Anzahl der Mängelschreiben, die an pharmazeutische Einrichtungen verschickt wurden, sehr hoch. Allerdings ging der Hauptanteil davon an US-amerikanische "Compounding Pharmacies", also Einrichtungen, die nach Maßgabe ärztlicher Rezepte patientenindividuelle Arzneimittel fertigen, u.a. auch sterile Zubereitungen. Nach Abzug dieser Warning Letters, 54 an der Zahl, verbleiben 29 Warning Letters, von denen praktisch die Hälfte an Pharmafirmen in China und Indien adressiert waren. Die restlichen Warning Letters gingen an Betriebe in USA, Lateinamerika und Europa. Bei den an Wirkstoffbetriebe gerichteten Warning Letters ist der Anteil an chinesischen und indischen Firmen mit ca. 70% noch deutlich höher.
Bekanntlich legen FDA-Inspektoren seit einiger Zeit ihr Augenmerk verstärkt auf die GMP-gerechte Handhabung von produktionsbezogenen Daten. Häufig werden Sie beim Aufspüren von diesbezüglichen Mängeln an Standorten in fernöstlichen Ländern fündig.
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Die folgende Häufigkeitsverteilung der Warning Letters des FY 2016 im Verbund mit "Data Integrity Issues" spiegelt diese Situation wider:
Interessant ist der Blick auf die Warning Letters an Betriebe, die pharmazeutische Wirkstoffe fertigen. Auch im FY 2016 hat sich die FDA intensiv auf die in Indien und China ansässigen Einrichtungen konzentriert. Insgesamt wurden 22 Warning Letters an Wirkstoffhersteller verschickt (davon sind vier WLs bereits in den 29 WLs an Pharmabetriebe enthalten, da die betreffenden Firmen sowohl Wirkstoffe als auch Fertigarzneimittel herstellen und derselbe WL jeweils die Mängel in der Wirkstoff- und Pharmafertigung abdeckt. Die Gesamtzahl an WLs für Pharma- und Wirkstoffbetriebe beträgt also 47) Hier sieht die Häufigkeitsverteilung wie folgt aus:
Wie aus dieser Übersicht hervorgeht, fanden die Inspektoren vor allem in chinesischen und indischen Betrieben Verstöße gegen die Anforderungen an die Datenintegrität. Hier handelte es sich in den meisten Fällen nicht nur um unkontrollierte Zugänge zu Datenspeichern, sondern vielfach um krasse Betrügereien im Verbund mit der Manipulation und Vernichtung von Daten.
Die inhaltliche Aufschlüsselung der WLs an die pharmazeutischen Betriebe nach den am häufigsten zitierten Mängeln ergibt folgende Rangfolge der "Top Five Issues":
Nach dieser Tabelle betreff en die häufigsten Mängel Verstöße gegen Basis-GMP-Anforderungen wie
- die Abwesenheit schriftlicher Verfahrensanweisungen für Produktion und Qualitätskontrolle
- das Fehlen einer Qualitätseinheit, die einen Mindestbestand an solchen Anweisungen etabliert, ihre Befolgung durchsetzt und Materialien, Zwischenprodukte und Produkte freigibt,
- das Fehlen der Prüfung zur Freigabe des Endprodukts
- die Abwesenheit schriftlicher Verfahrensanweisungen für Reinigung und Wartung der Produktionsausrüstung
- die Nicht-Einhaltung des Quarantänestatus von Komponenten, Behältnissen und Verschlüssen vor deren Prüfung und Freigabe durch die Qualitätseinheit
- die Abwesenheit schriftlicher Anweisungen zur Vermeidung mikrobieller Kontamination bei sterilen Produkten sowie das Fehlen der Validierung aseptischer Prozesse und Sterilisationsverfahren
- das Fehlen wissenschaftlich fundierter Prüfverfahren in der Qualitätskontrolle
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Es ist zunächst verwunderlich, dass in Pharmabetrieben ohne diese seit nunmehr einigen Jahrzehnten bekannten Mindeststandards Arzneimittel produziert werden. Eine teilweise Erklärung ergibt sich aus der Tatsache, dass der Anteil an indischen und chinesischen Betrieben, die diese Mängelrügen erhielten, hoch ist. Aber auch unter US-amerikanischen und Europäischen Firmen befinden sich immer wieder "schwarze Schafe", die die Minimalstandards der Guten Herstellungspraxis nicht einhalten.
Wie die Analyse der Warning Letters der vergangenen Fiskaljahre zeigt, verschiebt sich der Fokus der FDA immer wieder. Ein deutlicher Trend geht in Richtung Datenintegrität und zwar hauptsächlich bei Wirkstoffherstellern in Indien und China. Aber auch "Basis-GMP" ist wieder ein Schwerpunkt bei den meisten FDA-Inspektionen.
Eine detaillierte Auswertung der Wirkstoff -Warning Letters ist Gegenstand einer Untersuchung in einer späteren Ausgabe des GMP-Journals.
Autor:
Dr. Gerhard Becker
... kam 2002 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Analytik und Compliance.
